[发明专利]hMOF及其小肽在制备缓解或治疗人砷中毒药物方面的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及hMOF及其小肽在制备缓解或治疗人砷中毒药物方面的应用，进而用于制备治疗与砷急性、尤其是慢性环境污染所致砷中毒的相关解毒药物、缓解药物或药物组合物。

背景技术

砷(又叫砒霜)作为饮用水中的主要污染源，已成为一个全球性的环境污染问题。尽管如此，砷化合物仍作为药物，尤其是作为治疗急性早幼粒细胞白血病的最有效药物之一，应用于临床几个世纪。但是，由于其对心脏、肝脏、肾脏、神经系统等的毒性作用，它的应用受到了极大限制。另外，已经发现长期暴露或摄入砷化合物与各种癌症包括肺癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌以及其它恶性肿瘤的发生密切相关。最近研究发现砷化合物可以改变细胞内组蛋白的翻译后修饰，如将外周血单核细胞暴露于饮用水，就可以使组蛋白H3K9的乙酰基化水平降低。去除UROtsa(膀胱尿路上皮)细胞中的MOF(Males absent on the first，多脏器功能衰竭蛋白)，不仅导致细胞内的组蛋白H4赖氨酸第16位点(H4K16)的乙酰基化水平降低，还可以使细胞对砷化合物的敏感性增加，说明hMOF及其所修饰的组蛋白H4K16的乙酰基化修饰在保护细胞对砷化合物敏感性起着重要的作用。因此，可以推测提高细胞内的hMOF的含量并增加其所修饰的组蛋白H4K16的乙酰基化水平，1)可以增加保护细胞对砷化合物的敏感性；2)预防长期暴露于砷环境中可能导致的癌症的发生；3)治疗生中毒所致的细胞内组蛋白H4K16的乙酰基化水平的降低，进而改善中毒症状。

人源MOF(human MOF,hMOF)，又叫组蛋白乙酰基转移酶MYST1，由431个氨基酸组成，基因库编号为AF218501，其三维结构已经确定(Wu H,Min J,Loppnau P,Weigelt J,Sundstrom M,Arrowsmith CH,Edwards AM,Bochkarev A,Plotnikov AN.The Crystal Structure of Human MYST histone acetyltransferase 1in complex with acetylcoenzyme A.RCSB-PDB,2006)。hMOF最初是在果蝇中作为雄性X染色体的剂量补偿系的重要组成成分而被发现(Hilfiker A,Hilfiker-Kleiner D,Pannuti A,and Lucchesi JC.Mof,a putative acetyltransferase gene related to the Tip60 and MOZ human genes and to the SAS genes of yeast,is required for dosage compensation in Drosophila.EMBO J,1997,15:2054-60.)。人源hMOF是果蝇dMOF蛋白的直系同源，在体内普遍存在和被表达。目前的研究结果显示，如果去除人细胞中的MOF不仅引起广范围的H4K16乙酰基化的减少，进而导致DNA修复反应异常，而且还可以导致基因组不稳定，自发的染色体畸变，细胞周期失调以及核形态的改变等(Rea S,Xouri G,and Akhtar A.Males absent on the first(MOF):from flies to human.Oncogene,2007,26:5385-94.)。最近还发现在人的乳腺癌或髓母细胞瘤中，MOF无论是在mRNA水平还是在蛋白表达量上与正常组织相比都有明显的降低，而且组蛋白H4K16的乙酰基化程度与MOF的蛋白表达量成正比(Pfister S,Rea S,Taipale M,Mendrzyk F,Straub B,Ittrich C,Thuerigen O,Sinn HP,Akhtar A,and Lichter P.The histone acetyltransferase hMOF is frequently downregulated in primary breast carcinoma and medulloblastoma and constitutes a biomarker for clinical outcome in medulloblastoma.Int.J.Cancer,2008,122:1207-13.)，由此说明MOF的蛋白表达量及其酶活性可能与这些肿瘤的发生有着密切的关系。