[发明专利]豆腐果苷与L-脯氨酸的共晶及其制备方法

说明书

本发明涉及豆腐果苷和L‑脯氨酸的共晶及其制备方法。具体的，本发明提供了一种共晶，命名为共晶晶型A和共晶晶型B。本发明提供的共晶稳定性好，引湿性低，溶解度更高。对未来药物的优化和开发具有重要的价值。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及豆腐果苷与L-脯氨酸的共晶及其制备方法。

背景技术

豆腐果苷(Helicid)又名神衰果素，是从山龙眼属植物萝卜树的果实中提取的有效成分，其化学名为对甲醛苯O-β-D-阿鲁吡喃糖苷，豆腐果苷是一种具有镇静安眠活性的物质，对睡眠障碍、焦虑、抑郁症具有明显的治疗效果。其镇痛、安眠、止痛作用较天麻苷强，对治疗神经官能症疗效确定且无反跳性失眠和产生药物依赖等副作用，有较好的临床使用价值。其结构如式(I)所示：

目前对豆腐果苷的研究已有很多，并且在制剂方面已有很多专利文献报道，如专利CN1535690公开了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；专利CN1535691公开了豆腐果苷粉针剂及其制备方法；专利CN1586494公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；专利CN1596903公开了一种豆腐果苷软胶囊。

在研究豆腐果苷制剂过程中，需要对豆腐果苷的晶型加以控制，但目前相关研究在国内外均报道较少。目前，仅陶云海等研究的文献“豆腐果苷磷脂复合物的制备及理化性质研究，中国药学杂志，2006年11月，第41卷，第22期”报道了式(I)化合物的一种晶型和磷脂复合物，本发明中将式(I)化合物的一种晶型命名为晶型I。

因此，开发出更多豆腐果苷相关的晶型有着重要的意义。本发明提供了豆腐果苷和L-脯氨酸的两种共晶。本发明提供的共晶稳定性好，引湿性符合药用要求，便于药品的长期贮存，具有很强的经济价值。

本发明提供的共晶比文献报道的式(I)化合物的晶型溶解度更高，有利于提高药物吸收效率，提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供式(I)化合物与L-脯氨酸的共晶，其结构式如式(II)所示，

更进一步的，本发明提供的共晶，包含摩尔比为1:1的式(I)化合物和L-脯氨酸。

更进一步的，本发明提供式(I)化合物和L-脯氨酸的两个共晶的晶型，分别命名为共晶晶型A、共晶晶型B。

一方面，本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为4.4°±0.2°、17.1°±0.2°、7.5°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的共晶晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.8°±0.2°、18.2°±0.2°、17.5°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的共晶晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.9±0.2°、23.0°±0.2°、27.6°±0.2°处具有特征峰。

本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。

本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，加热至124℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，加热至163℃时，具有约26.8％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。

本发明的另一个目的是提供一种共晶晶型A的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物和L-脯氨酸在1,4-二氧六环或1,4-二氧六环与醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈类、硝基烷烃、脂肪烃类溶剂的混合溶剂体系中反应搅拌得到。