[发明专利]一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种缓释药物制剂，特别涉及一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法。

背景技术

文拉法辛(venlafaxine)结构式为：1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，药用常用其盐酸盐。称为盐酸文拉法辛。该药物属于5-羟色胺(5-HT)-去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制药，通过显著抑制5-HT和NE的再摄取而发挥抗抑郁作用。它不同于三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，具有独特的化学结构和神经药理作用。该药主要通过同时阻断NE和5-HT的再摄取，升高NE和5-HT浓度而发挥双重抗抑郁作用，对多巴胺(DA)的重摄取，仅有轻微的抑制作用。对M胆碱受体，肾上腺素α1、α2、β受体，组胺H1受体几乎无亲和力。其活性代谢产物0-去甲基文拉法辛亦可抑制5-HT和NE的重摄取，活性比原形药低。有研究表明，本品小剂量时主要抑制5-HT的再摄取，大剂量时对5-HT和NE的再摄取均有抑制作用。该药对5-HT再摄取的抑制作用弱于选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRI)；对NE再摄取的抑制作用也弱于某些三环类抗抑郁药(TCA)或选择性NE再摄取抑制药。但本品单次或多次给药均可降低由异丙肾上腺素刺激大鼠松果体产生的cAMP浓度，引起肾上腺素β受体的快速下调，而TCA则需长期给药才有此效应。现认为文拉法辛对肾上腺素β受体的快速下调作用与其起效快有关。

有研究表明，此药可使正常人注意力集中，增强记忆力，加快反应速度，改善智力，且对主要驾驶参数(横向偏离水平)及一系列精神运动均无明显影响，但影响警觉。对于抑郁病人，一般用药1～2周后(也有4天内)即可出现明显抗抑郁作用，比TCA起效快。

文拉法辛自胃肠道吸收，半衰期约为5小时，每日约需2～3次服药。文拉法辛在肝脏中经细胞色素P450(CYP)酶CYP2D6代谢，至少有一种活性代谢产物，O-去甲基文拉法辛。

现有的盐酸文拉法辛有缓释片上市，但因使用文拉法辛的盐酸盐，对胃肠道有一定的副作用，经研究文拉法辛对胃肠道刺激性较低，而且水溶性低，适合制备成渗透泵片剂，但普通渗透泵缓释片在释放时存在1～3小时的迟滞释放问题。渗透泵双层片其结构是被半透膜包裹的双层片，其中一层含有药物活性成分和聚合物，另一层含有能产生高渗透压和有膨胀能力的聚合物，在含药层侧的膜上有一小孔用于释放药物活性成分。半透膜只能透过水分，不能透过药物等。遇水后，水分缓慢进入含药物活性成分层和渗透膨胀层，含药物活性成分层逐渐液化成混悬液状，渗透膨胀层逐渐膨胀使含药物活性成分的混悬液从小孔中逐渐释放出来。因为需要足够的时间水分才能进入片内，使药物层吸收水分开始液化和使渗透膨胀层吸收水分开始膨胀，因此这种类型片剂在人体外和体内的释放均表现为1～3小时的迟滞，即药物活性成分在这段时间内几乎没有释放或释放量很少。此类片的另外一个问题是药物活性成分释放不完全，约有15％不能释放出来，因此需要增加药物层中的药物的剂量，即药物层含有比标示含量多15％的药物活性成分才能与普通片或其他缓释机制的缓释片生物等效。解决渗透泵双层片存在的活性成分不能完全释放的缺陷，目前采用比标示量多15％的实际含量的方法，但是，该渗透泵制剂还是不能解决这种类型片剂在人体外和体内的释放均表现为1～3小时的迟滞问题，现有技术中，为解决该问题，中国专利CN 101856339A采用外包一层胃溶型含有适量的药物的包衣层来解决1～3小时的迟滞问题，但方案为免药物暴露于自然环境中，引发不稳定，因此在最外层又包了一层胃溶型外衣，导致片剂薄膜衣层太厚，片剂碰撞过程中表面光洁度变差，表层易吸水，存放时间减少，稳定性差等问题。

本发明在现有技术的基础上，在不影响产品的释放和稳定性的情况下，在胃溶型含有适量的文拉法辛的包衣层中加入少量聚乳酸，意外的发现提高了产品表层的光洁度和稳定性，无需再包裹一层胃溶型外衣，解决了现有技术的问题。

发明内容

本发明提供了一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法。本发明所述的文拉法辛缓释制剂，是片剂，每1000片用以下配比的原料制备而成：

药物层：

推进层：

氯化钠 50g

分子量700万的聚氧乙烯80g

硬脂酸镁 1g

半透膜包衣：

醋酸纤维素 40g

聚乙二醇40010g

二氯甲烷 500g

薄膜包衣：

本发明所述的文拉法辛缓释制剂，制备方法如下：