[发明专利]一种具抗肿瘤活性的苯基吡唑羧酸类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的苯基吡唑羧酸类化合物及其合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

肿瘤已严重威胁到人类的健康，寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着药物化学的发展，以吡唑羧酸为结构母核的化合物在肿瘤治疗中的作用引起广泛关注。吡唑环是很多天然化合物和合成药物中的核心结构单元，作为杂环化合物中的一个重要分支，吡唑类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基可以多方位的变换而在药物领域中得到广泛应用。将羧基引入吡唑的化学结构中，可以增强其生物活性，提高选择性，具有重要的理论价值和实际应用价值。

近年来，研究合成一系列不同基团修饰的吡唑衍生物进以筛选具有高效生物活性的药物成为研究热点之一，特别是对于有抗肿瘤活性的吡唑衍生物，药物化学家和生物学家进行了大量的研究，合成筛选出各种不同基因修饰的有抗肿瘤活性的吡唑衍生物，为进一步开发有效、低毒的抗肿瘤药物打下了坚实基础。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种具有抗肿瘤活性的苯基吡唑羧酸类化合物；

本发明的另一目的在于提供一种以苯基异氰酸酯类化合物、苯甲酰乙酸乙酯或其类似物、水合肼为原料合成具有抗肿瘤活性的苯基吡唑羧酸类化合物的合成方法。

本发明的实现过程如下：

结构通式（I）所示的化合物，

（I）

其中，R₁独立地选自氢、甲基、硝基、卤素。

优选的化合物为、或。

结构通式（I）所示的化合物的合成方法，

以苯基异氰酸酯类化合物、苯甲酰乙酸乙酯、水合肼为原料，甲苯作为反应溶剂。

具体地说，结构通式（I）所示的化合物的合成方法为：

（1）向反应器中加入摩尔比为1:1～1:2的苯基异氰酸酯类化合物和苯甲酰乙酸乙酯，加入甲苯加热回流至反应完全；

（2）按苯基异氰酸酯与水合肼摩尔比为1:1～1:2.5加入水合肼，回流反应；

（3）将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调pH值至中性，冷却至室温后过滤，滤饼用温水洗涤，得到苯基吡唑羧酸粗品；

（4）苯基吡唑羧酸粗品用乙醇重结晶得目标产物。

上述苯基异氰酸酯：苯甲酰乙酸乙酯：水合肼的摩尔比为1:1:1～1:1.5:2。

上述步骤（1）中的苯甲酰乙酸乙酯用苯甲酰乙酸甲酯或苯甲酰乙酸异丙酯替换进行反应。

上述步骤（1）的反应温度为90～120℃。

本发明的优点在于：生产过程较为环保，生产成本低，操作安全性高，反应条件温和，可实现反应原料的充分利用，适用于工业化生产，解决了现有技术产率低的不足，同时将羧基引入到吡唑的化学结构中，对探究该类化合物的生物活性与总结构效关系具有重要的理论价值和应用价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。

本发明部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：

实施例1 5-苯基-3-(对-甲苯基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸（1）的制备

在反应器中加入1.33g(10mmol) 4-甲基苯异氰酸酯和2.30g(12mmol)苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反应溶剂，置于磁力搅拌器上用电热套加热到110℃搅拌，回流反应2小时。然后在该反应体系中加入0.75g(15mmol)水合肼继续回流反应3小时。反应结束后，将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调pH值至中性，冷却至室温，然后过滤，滤饼用温水洗涤，得到5-苯基-3-(对-甲苯基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸粗品。将该粗品加入到反应器中，加入25ml乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到得淡黄色结晶性粉末（2.14克），总收率73.1%。

产物为淡黄色结晶粉末，M.P.187.5℃。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.64(1H,s),11.0

(1H,s),7.8-7.2(9H,m),4.0(1H,s),2.36(3H,s);¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.6,153.8,