[发明专利]地黄叶提取物及其在制备治疗急性肾损伤药物中的应用

说明书

本发明涉及一种地黄叶提取物在用于制备治疗急性肾损伤的药物中的应用，以及地黄叶提取物中的梓醇在用于制备治疗急性肾损伤的药物中的应用。特别是梓醇对于急性肾损伤具有显著的治疗作用。

技术领域

本发明涉及一种地黄叶提取物的新用途，具体说，是涉及一种地黄叶提取物在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用。

背景技术

急性肾损伤(acute kidey injury，AKI)是临床各科较常见的急重症。AKI是指48h内至少2次血清肌酐水平升高的绝对值≥26.5umol/L(0.3mg/dL)或较原血清肌酐值上升≥50％；和(或)持续6h以上尿量<0.5mL/kg/h。多发生于休克、严重创伤、脓毒血症及某些抗肿瘤(铂类)、抗生素药物(氨基糖苷类，β内酰胺类)使用等因素后，很多时候可因病情发展迅速，治疗不及时而发展为慢性肾脏病(CKD)以致终身依赖肾脏替代治疗甚至导致患者死亡。国内外研究结果显示AKI的发病率在综合性医院为3％～10％，在重症监护病房为30％～60％，危重AKI患者死亡率高达30％～80％。既往一直认为AKI为临床可逆的，若经过治疗后患者肾功能恢复正常，则远期预后良好。近年来研究表明只要发生AKI，不仅会明显增加患者短期死亡率，且无论肾功能是否恢复，都可能对患者远期预后(包括远期生存率、慢性肾脏病的发病率)产生不良影响。鉴于此，对于AKI的治疗就显得尤为重要。

有文献认为，治疗慢性肾损伤药物对相关指标“改善10％可判断为阳性”。但目前为止，一些对慢性肾损伤有确切疗效的药物甚至是激素类药物，对于AKI均无治疗效果。也就是说改善10％尚不足以对于48h内血肌酐升高50％以上的患者获得有效的保护，也就是目前临床上尚未有可靠的治疗AKI的化药或中药的主要原因。

地黄叶提取物，特别是梓醇可以改善肾功能已有零星文献报告，比如专利200610021877.4，所述地黄叶提取物(含麦角总甾苷以麦角甾苷计的含量≥50％)用于制备治疗肾功能疾病的药物，以及《梓醇对糖尿病大鼠肾脏IGF-1和Akt表达的影响》(大连医科大学2009年硕士学位论文)公开了梓醇可部分下调糖尿病大鼠肾脏IGF-1和Akt表达，一定程度减轻糖尿病肾病病理改变，但对糖尿药大鼠24h尿白蛋白，尿MA/Cre及肾功能指标影响不明显。《六味地黄丸含药血清及梓醇对肾小管上皮细胞HK-2转化生长因子1/Smad通路的影响》(中西医结合学报2011年第7期，P783)中公开了在TGF-β刺激H K-2细胞模型中，六味地黄丸含血清拮抗Smad通路活化的作用与HGF相似，梓醇是六味地黄丸中主要发挥作用的单体之一。

这些报告或处于分子水平、离体细胞水平，或虽在慢性肾脏病或糖尿病等诱发的慢性肾损伤方面有报道，但未按照AKI定义采用动物模型以血肌酐为疗效指标进行过评价。也就是说，分子水平或离体细胞水平的指标不能作为药物治疗效果的直接指标。

目前地黄叶提取物(梓醇含量≥50％)对于急性肾损伤(AKI)却一直没有过报导。而且，急性肾损伤与慢性肾损伤、肾功能不全等肾脏疾病概念并不相同，是不同的疾病。2001年，美国肾脏病基金会首次提出慢性肾脏病(chronic kidney diease，CKD)的概念，将无论何种原因，只要存在肾损害或肾功能下降，且持续时间≥3个月都可诊断为CKD。其中肾损害指肾脏结构或功能异常，伴或不伴肾小球滤过率(GFR)降低，表现为下列之一：病理异常；血或尿成分异常或影像学检查异常；肾功能下降指GFR<60ml/min，伴或不伴肾损害。目前应用方程依据血肌酐计算GFR，并根据GFR将CKD分为5期，1期≥90,2期60-89,3期30-59,4期15-29,5期<15。

虽然CKD患者GFR下降多是恒定的，但是有些临床因素会加快GFR的下降，特别是对CKD 2期以后的患者，也即在CKD基础上发生AKI。对于某些危险因素的积极控制有可能阻止CKD的发生(如控制自身免疫疾病、系统性和泌尿系感染等)或延缓CKD的进展(如控制高血压、高血糖等)。