[发明专利]小白菊内酯在抑制牙周细胞炎症和骨质破坏药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是小白菊内酯在牙周膜韧带细胞炎症反应控制和抑制骨质破坏方面的药物应用。

背景技术

牙体周围组织感染如根尖周炎和牙周炎等疾病引起的牙槽骨吸收破坏是口腔临床常见的问题，严重者可导致牙齿松动、移位甚至脱落。牙周炎患病率在成年人中高达90%，牙周炎引起的牙周组织缺损是造成中老年牙齿松动和脱落的主要原因。临床常用的牙周龈下刮治和根面平整术能有效的去除病原微生物，但如何有效控制炎症，使已经破坏的牙体周围组织生理性再生是口腔临床治疗的目标，也是牙周治疗的关键和难点。牙体周围组织炎症常累及牙骨质、牙周膜和牙槽骨等组织。牙槽骨的形成和吸收是成骨和破骨功能的动态平衡。牙槽骨细胞和具有分化潜能的牙周膜韧带细胞在维持骨生成起着重要作用，破骨细胞及其前体巨噬细胞发挥骨吸收和溶解的作用，两者在生理状态下相互协同，完成骨形成和重塑。

目前上市的牙周局部用药以抗生素类为主，易引起细菌耐药性等不良后果。并且牙周炎在经过牙周刮治和根面平整等治疗后，大多数病人已达到控制细菌感染的效果，并不需要局部抗生素类药物的辅助治疗。然而，炎症导致骨质破坏和新骨形成受阻机制是近年来研究的热点和难点。目前临床上非甾体类消炎药（NSAIDs）是使用最多的消炎止痛药物，其作用机理是抑制环氧化物酶（COX-2）和前列腺素的合成。然而牙周组织炎症的持续是多种炎症因子的综合作用结果，同时涉及到牙周膜韧带细胞，成骨细胞，破骨细胞及其前体巨噬细胞的正常生理功能。研究巨噬细胞、破骨细胞和成骨细胞参与炎症性骨吸收和生成机制，寻找新的药物治疗作用靶点，利用调控炎症信号通路的药物有效控制病变区牙槽骨的降解，促进牙槽骨、牙周骨组织和根尖周组织的有序再生，具有重要的临床意义。

研究表明，核转录因子（nuclear factor kappa b，NF-κB）信号通路不仅是调控炎症反应基因表达的关键因子，也是调控破骨细胞分化成熟和影响细胞成骨分化的重要调节因子。小白菊内酯（Parthenolide，PTL）是特异性阻断NF-κB信号通路的天然产物类药物。PTL是一种天然倍半萜烯内酯类药物，具有镇痛、抗菌及抗肿瘤作用，常用来治疗发热、偏头痛及关节炎等疾病。体外实验证实PTL具有抑制多种炎症因子合成和释放的作用，通过对IL-1, IL-6，TNF-α，IL-8，前列腺素，COX2及一氧化氮合成酶(NOS)等细胞因子的抑制而发挥抗炎作用。动物实验证实PTL可通过抑制NF-κB的活性，降低血液循环中IL-6和TNF的含量，从而阻断脂多糖（LPS）诱导的炎症反应。另外，在巨噬细胞和破骨细胞的研究中发现PTL能够抑制LPS诱导的NF-κB活化，p65核转位及I-κB降解。以上研究提示，PTL抗炎的药理活性是通过抑制NF-κB信号通路实现的。

发明内容

本发明研究目的是研发一种抑制牙周膜韧带细胞炎症反应和抑制牙周组织骨质破坏的牙科局部用药物。该药物在临床上作为牙周刮治和手术治疗后的辅助药物治疗使用，从而达到促进牙周组织修复和再生的目的。

小白菊内酯作为一种药物活性成分，可以按照常规的提取方法在倍半萜烯内酯类植物中提取。发明人通过实验研究发现，PTL适宜于牙周韧带细胞生长的浓度范围（低于或等于5μM），在细菌内毒素（LPS）体外模拟牙周的炎症反应中，PTL的应用可显著降低牙周韧带细胞中炎症因子IL-1, IL-6和TNF-α的基因表达，同时抑制了破骨细胞活化相关基因RANKL和M-CSF，上调RANKL的拮抗因子OPG的表达。并且PTL通过抑制p50的表达和抑制I-κB降解从而抑制牙周韧带细胞中NF-κB信号通路的激活。以上研究显示小白菊内酯具有抑制牙周膜韧带细胞炎症反应的作用。

牙体周围骨组织的修复依赖于具有分化潜能的牙周膜韧带细胞，破骨细胞及其前体巨噬细胞发挥骨形成和溶解的作用。两者在生理状态下相互协同，完成骨形成和重塑。发明人构建牙周膜韧带细胞和巨噬细胞共培养的模型，通过实验研究发现PTL抑制了巨噬细胞向破骨细胞分化成熟，并且下调破骨功能相关的关键基因，如RANK，Calcitonin Receptor，Carbonic Anhydrase II，MMP-9，Cathepsin K和TRAP。以上结果显示PTL具有抑制破骨细胞的分化和抑制骨质破坏的功能。

本发明人的药效学实验表明，小白菊内酯对牙周膜韧带细胞炎症反应和骨质破坏模型具有显著抑制作用，具体分析见实施例1。

作为本发明的有益效果：