[发明专利]波生坦的制剂

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，特别涉及波生坦的制剂。

发明内容

肺动脉高压Pulmonary Arterial Hypertension(PAH)是由多种病因引起肺血管床受累而使肺循环阻力进行性增加，最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征。肺动脉高压分为特发性PAH、家族性PAH和其它相关因素PAH，包括先天性心脏病、结缔组织病(硬皮病等)、慢性肺血栓栓塞、HIV感染、服用减肥药(anorexigen)等。国外报道严重肺动脉高压患病率为30～50/10万^[2]。根据国内文献资料判断，目前国内医院每年确诊的肺动脉高压约6.2～9.5万人，平均约8万人/年。2006年之前，我国特发性肺动脉高压的1年、2年、3年和5年生存率分别为68.0％、56.9％、38.9％和20.8％，与美国上世纪80年代的生存率相似。肺动脉血管扩张剂治疗(靶向治疗)药物的使用明显改善了患者的临床症状，推迟临床恶化时间，提高生活质量，使得我国肺高压患者的生存率有了显著提高。特发性肺动脉高压患者确诊后的平均生存时间仅为2.8年已成为历史，目前超过50％的患者生存时间大于5年，已接近于发达国家的水平。目前肺动脉高压治疗药物的研究集中在3条病理生物学途径：前列环素途径、一氧化氮途径、内皮素途径。

内皮素途径治疗途径的代表性药物为波生坦。其为FDA批准的首个内皮素受体拮抗剂，对ET-A、ET-B受体均有拮抗作用；为III期一线用药，短期及长期疗效也疗效显著，IV期重要治疗药物之一，推荐等级为B级。数项多中心、随机、双盲临床试验表明，波生坦治疗原发性或结缔组织疾病(硬皮病)相关PAH，能显著提高患者运动能力(6MWD)、降低肺血管阻力、改善血流动力学情况且不影响患者心率或整体血压，降低Borg呼吸困难指数、改善或维持大多数患者的WHO功能分级，从而延缓PAH进展的时间，提高患者生活质量及整体生存率，是治疗原发性或硬皮病相关PAH的有效药物。

药物发挥疗效，需要经过释放、渗透、吸收等过程，这些过程任何环节出现问题，均会影响药物最佳疗效。波生坦在水中几乎不溶，溶解性随着pH值增加而增大。FDA对BCS分类中的高溶解性定义为“在37℃条件下，单次最高剂量可溶解于pH1～7.5介质250ml中的药物为高溶解性药物”，而根据波生坦单次最高剂量125mg，需在pH值7.5的291ml水溶液中溶解，故其为低溶解性。EMEA波生坦片评估报告中披露波生坦为高渗透性药物。结合其如前所述的低溶解性，故本品波生坦属于生物药剂学分类(BCS)Ⅱ类，低溶解高渗透性药物。对于低溶解性-高渗透性药物，溶出是药物吸收的限速步骤。因此，波生坦制剂的溶出对药效的发挥至关重要。

通常影响口服固体制剂溶出的因素有原料药自身理化性质，如溶解性、晶型、粒度、稳定性等；另外，制剂处方组成也会影响固体制剂的崩解、溶出，甚至影响和改变制剂中原料药的某些性质，如溶解性、晶型、稳定性等。如前所述波生坦为低溶解性药物，因此，要改善其制剂溶出需提高其溶解性；另外，据文献报道波生坦存在16种晶型，晶型不同，自然药物溶解性不一样、稳定性也会存在差异，因此，制剂中原料药需选择一种具有良好溶解性的晶型，并且保持该晶型的稳定性，防止其在制剂制备、贮存、使用过程中转晶型，而影响药物溶解、溶出及疗效。本发明的就是从这两方面入手，解决了波生坦的溶解性问题、晶型稳定性问题，制得了溶出度良好，晶型、含量及有关物质等质量指标稳定的口服固体制剂。

现有技术中，专利CN101175484公开了一种波生坦分散片，通过分散崩解成含细小颗粒的悬浮液以便于儿童用药。其发明目的仅为提供一种便于儿童所用的波生坦口服片剂，未考虑或未从根本上解决波生坦低溶解性的问题，虽然解决了片子较快崩解分散问题，但本领域技术人员可知，药片崩解分散，不代表药物一定能有效溶出，该发明中15min也仅有70％药物溶解，从而影响药物的起效时间及效果。

专利CN1001162A公开了包含波生坦、填充剂、粘合剂、崩解剂的组合物，并采用湿法制粒方式制得湿颗粒，干燥、加入润滑剂后装胶囊。该法因粘合剂采用粉末内加方式，制得颗粒过硬，影响波生坦溶出，降低了其生物利用度。