[发明专利]一种(S)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明是化学合成领域，具体是一种降血脂药HMG抑制剂伐他汀中间体(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺单甲酯的制备方法。

背景技术

罗素伐他汀(也称瑞舒伐他汀，英文名：rosuvastatin)。罗素伐他汀钙为日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，1999年2月在美国完成了该药的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床验证。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，大剂量罗素伐他汀钙(80毫克)可降低LDL达65％，高于阿伐他汀和辛伐他汀，罗素伐他汀钙不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止已上市的最强效的降脂药物。未来几年罗素伐他汀钙极有可能改变目前他汀类药物的市场竞争格局。该产品分别于2002年7月和2003年8月通过欧洲药品委员会和美国FDA的审批，相继在欧洲和美国上市。

(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺单苄酯在WO2013080219中很容易合(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单甲酯进一步很容易参照EP0521471、EP0304063、WO03087112等专利合成他汀的侧链重要中间体。

目前报道的合成化合物I：

主要文献有Enzymatic(2003),21(1-2),55-58.；Tetrahedron Asymmetry,2004,vol.15,#10p.1551-1554；Biotechnology Letters(2012),34(5),901-905以及WO2013080219。制备工艺都是以为原料，在诺维信脂肪酶，或改良的诺维信脂肪酶下生成存在手性异构体，需纯化。

WO2013080219中在酶法制备成上述产品后，把乙酯用四氯化钛变成苄酯，再上保护，得到目标产品。酯基转化的目的是为了提高酯水解成酸的选择性。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术路线长，存在手性异构，分离困难，不易工业化的不足，提供一种(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法包括以下步骤：

1)(S)-4-氰-3-羟基保护丁酸酯(IV)在溶剂、催化剂存在下与苄醇交换成苄酯(III)；(S)-4-氰-3-羟基保护丁酸酯(IV)的结构式为：

其中P为H或TBS，R为CH₃或C₂H₅；

化合物III的结构式为：

其中P为H或TBS；

2)当化合物III的取代基P为H时，化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、咪唑作用存在下反应生成化合物II；当P为TBS时，直接进行步骤3)；

化合物II的结构式为：

3)以化合物II为原料，在催化下氧化生成(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺(I)；

(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺(I)的结构式为：

所述步骤1)中的溶剂为甲苯或环己烷，催化剂为诺维信435，化合物IV与催化剂的质量比为1:0.1～1：0.5，化合物IV与苄醇的摩尔比为1:0.9～1：2.5，化合物IV与溶剂的质量比为1:3～1:15，反应温度为50～80℃,反应时间为8～30小时。

所述的步骤2)中叔丁基二甲基氯化硅：化合物III：咪唑的摩尔比为1.0:1：1.0～1.8:1：2.2，溶剂为二氯甲烷或DMF，溶剂与化合物III的质量比为5:1～20:1，反应温度为15～30℃，反应时间为6～24小时。

一种(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯单酰胺的制备方法是以化合物V为原料，在催化下氧化生成，

化合物V的结构式如下：

(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯单酰胺的结构式如下：

其中R₁为CH3、C2H5、H、苄基。

所述的催化下氧化反应的催化剂为碱,氧化剂为双氧水；或催化剂为二价铜，氧化剂为肟。

所述碱为Amberlyst A-26(OH),二价铜为氯化铜和4A分子筛组成的混合物、氧化铜、醋酸铜、氢氧化铜或硫酸铜，氧化剂肟为乙醛肟。