[发明专利]融合免疫蛋白在制备治疗多发性硬化症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种融合免疫球蛋白在制备治疗多发性硬化症药物中的应用，属于生物工程领域。

背景技术

多发性硬化症(MS)是一类临床表现和病理改变复杂多样，病程及预后千差万别，其病程中常有缓解复发的神经系统损害症状。MS是以中枢神经系统白质散在/多灶性髓鞘脱失为主要病理变化，可伴有不同程度轴索损伤的炎性自身免疫性疾病。脱髓鞘病灶于脑白质小静脉和侧脑室周围常见，伴随淋巴细胞和单核巨噬细胞浸润，免疫荧光检查可见IgG鞘内沉积，提示有免疫激活现象。根据少突胶质细胞保留的程度、丢失的髓鞘蛋白、炎症细胞浸润类型、免疫球蛋白或补体沉积情况可将髓鞘脱失或少突胶质细胞损伤模式分成四种类型：(1)T细胞/巨噬细胞介导的髓鞘脱失；(2)抗体/补体介导的髓鞘脱失；(3)少突胶质细胞营养不良并伴有少突胶质细胞凋亡；(4)原发性少突胶质细胞变性，特征与病毒感染或中毒所致的少突胶质细胞损害类似。由此可见，MS/EAE(EAE指实验性变态反应性脑脊髓炎)的免疫病理过程包括两个方面，一是周围免疫系统的激活，二是免疫反应在中枢神经系统的持续存在并被放大。传统观点认为，中枢神经系统以髓鞘脱失为主的损伤主要是由强致炎细胞因子γ干扰素(IFN-γ)介导，IFN-γ通过诱导Th1型细胞(辅助性T细胞)分化引发针对髓鞘的免疫应答；然而在进行IFN-γ或其受体基因敲除动物研究时，却发现EAE仍能发生，甚至实验动物更易患病，说明MS/EAE可能是多种机制共同作用引起的自身免疫性疾病；其中可能涉及固有免疫、特异性免疫应答和免疫应答调节机制等诸多方面。有大量研究结果认为，EAE模型发病机制中，Th1/Th2型细胞反应失衡，Treg细胞(调节性T细胞)分化受阻或功能减弱是最重要的两个因素。IL-17(白 介素)在EAE发病中起致炎作用，疾病进展过程中Th17细胞的迁移至中枢神经系统是病变部位具有高度选择性的基础。比较认可的MS免疫应答反应过程可能包括：特异性自身反应性T淋巴细胞、B淋巴细胞在外周首先被激活，在多种炎症介质的趋化作用下，经异常开放的血-脑屏障迁移、定位于中枢神经系统存在髓鞘的部位并引起免疫应答。自身反应性T淋巴细胞经中枢自身髓鞘抗原成分反复不断地刺激，通过特异性细胞毒性作用或趋化诱导单核巨噬细胞和小胶质细胞等其他免疫细胞激活并释放多种炎性细胞因子，共同对中枢神经系统髓鞘进行直接攻击损害。其中自身反应性CD4+Th1淋巴细胞及其释放的细胞因子被认为起主导作用，同时B细胞来源的抗髓鞘成分抗体经由补体激活途径，趋化各种炎性细胞，并刺激针对髓鞘的调理作用而产生免疫损伤。之后由于髓鞘自身抗原持续存在，以上免疫应答过程迁延往复，髓鞘反复出现损伤和再生修复，临床症状随之出现特征性的缓解-复发进程。