[发明专利]一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺类化合物的高效制备方法,属于药物中间体的制备技术。

背景技术

1,3-环丁二胺作为重要的分子骨架，被广泛的应用在新药物分子设计中。如具有激酶抑制作用的1,3-环丁二胺衍生物CDK1(Engelhardt,H.；WO2007115999)、CDK2、GSK-3(Ahlijanian,M.K.；WO0210141)和PLK(Stadtmueller,H.；WO 2006021544)；磷酸二酯酶抑制剂PDE4(Kuang,R.；WO 2005116009)和甘氨酸转运酶抑制剂GLyT-1(Lowe,J.A.；WO 2008065500)。除此之外，以1,3-环丁二胺为骨架的衍生物还被设计为杀虫剂和除螨剂。作为合成1,3-环丁二胺衍生物的基本原料，反式N-Boc-1,3-环丁二胺的合成方法报道较少。其中一种制备方法(Avram,M.；Chem.Ber,90,1424–1427,1957)是以溴代环氧丙烷为起始原料经过10歩反应得到1,3-环丁二胺的顺反混合物，这种方法步骤长、收率低，而且不能得到单一的顺式或者反式产物。另一种方法(Radchenko,D.S.；Journal of Organic Chemistry,75(17),5941–5952,2010)经过8歩反应得到反式N-Boc-1,3-环丁二胺，总收率只有19％，而且反应原料不易得。

鉴于现有制备反式N-Boc-1,3-环丁二胺的方法步骤长、收率低难以商业化，本发明提供一种易于商业化的高效制备反式N-Boc-1,3-环丁二胺的方法。

发明内容

本发明的目的是针对当前技术的不足，提供一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺的制备方法，该方法通过简单、可靠的7歩化学反应合成了单一保护的反式N-Boc-1,3-环丁二胺。合成路线设计巧妙，仅通过简单的还原剂三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)高效构建顺式构型，然后经过经典的SN2类型的取代反应得到了反式N-Boc-1,3-环丁二胺。本发明条件温和，收率高，纯化简单，易于大规模制备。

本发明的技术方案为：

一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺的制备方法，其特征为包括以下步骤：

步骤一)，将3-亚甲基环丁基甲腈溶于乙醇和水的混合溶液中，然后加入氢氧化钾，回流反应1-5小时后，用盐酸调节溶液的pH＝2；将析出的白色固体过滤，水洗，干燥得到化合物2；

其中，物料摩尔配比为3-亚甲基环丁基甲腈:氢氧化钾＝1:1～10；体积比为乙醇:水＝1～5:5～1；

步骤二)依次将碱、叠氮化物和化合物2在83℃溶于叔丁醇中，然后回流0.5-12小时；用水淬灭反应，将溶液浓缩至原体积的1/5时，向剩余溶液中加入乙酸乙酯；有机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到化合物3；

其中，物料摩尔配比为碱:叠氮化合物:化合物2＝1～3:1～3:1；每摩尔化合物2加2L乙酸乙酯；

步骤三)将化合物3溶于溶剂，再加入氧化剂；待反应完全后，经萃取、干燥和蒸馏后得到化合物4；摩尔比为化合物3:氧化剂＝1:1～10；

其中，溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，体积比为(10～1):(1～10)；

步骤四)在-78℃-0℃下，将还原剂加至化合物4的四氢呋喃溶液中，滴加完后室温再继续搅拌0.5-12小时；将反应淬灭后，然后向反应液中依次加入水和乙酸乙酯后搅拌，有机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到化合物5；

其中，摩尔比为化合物4:还原剂＝1:1～10；体积比为四氢呋喃:水:乙酸乙酯＝1～10:1～10:1～10；

步骤五)将化合物5和三乙胺溶于二氯甲烷中，在-78℃～5℃，将甲基磺酰氯滴加至上述反应液中；滴加完毕后，该反应液在室温搅拌0.5-12小时后，此有机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到白色固体即化合物6；

其中，摩尔比为化合物5:三乙胺:甲基磺酰氯＝1:1～3:1～3；

步骤六)将化合物6和叠氮钠溶于溶剂中，此反应液在5℃～180℃搅拌0.5-12小时后，加入乙酸乙酯和水；有机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到白色固体即化合物7；

其中，摩尔比为化合物6:叠氮钠＝1:1～10；每克化合物6加入乙酸乙酯13～18mL，体积比乙酸乙酯:水＝1:1；