[发明专利]一种药物共载复合物、胶束及胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子药物领域，特别涉及一种药物共载复合物、胶束及胶束的制备方法。

背景技术

阿霉素(DOX)又名羟柔红霉素，是一种常见的蒽醌抗生素，主要用于恶性肿瘤治疗。阿霉素具有高毒性和良好的溶解性，已成为治疗急性白血病、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤的药物，在临床上有广泛的应用。但是，由于阿霉素的生物半衰期短，并且具有非特异性分布等特点限制了其有效的使用。此外，阿霉素的毒副作用(如心肌损害、抑制骨髓生长、引起脱发等)限制了其在恶性肿瘤治疗的剂量。

为了提高药效，高分子材料经常用来作为药物输送的载体。近期迅速发展起来的是微米和纳米尺度的高分子载体，如：胶束、囊泡和纳米颗粒等，这类高分子载体可有效的将药物分子分散到其中，利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放。如专利号为200810050407.X的中国专利公开了一种高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及其制备方法，其中，制备的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素键合药是利用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的羧基与阿霉素的氨基缩合形成共价键实现阿霉素担载的。

目前，已有多种利用聚合物载体物理担载抗癌药物的方式进入临床研究，少数已经上市，如利用脂质体担载阿霉素的Doxil和利用蛋白包裹紫杉醇的Abraxane。但是在现有抗癌药物中，只有少数如Doxil是以物理担载方式制备的阿霉素药物，并且利用其他载体以静电相互作用的方式担载阿霉素的研究较少，远远不能满足市场的需要。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种药物共载复合物、胶束及胶束的制备方法，该复合物实现药物共载、具有良好的生物相容性，且能够直接通过肺部给药的途径用于肺转移瘤的治疗。

本发明提供了一种药物共载复合物，由顺铂、阿霉素和多臂共聚物复合而成，所述多臂共聚物具有式I结构：

式I中，所述R为-CH₂COOH或-CH₂CH₂COOH；

a≥1；b≥1；5≤p≤200；20≤q≤250。

优选地，所述多臂共聚物与顺铂中Pt的质量比小于15。

优选地，所述多臂共聚物与阿霉素的质量比小于20。

优选地，所述多臂共聚物与顺铂中Pt的质量比大于0.5且小于15；

所述多臂共聚物与阿霉素的质量比大于0.5且小于20。

优选地，所述多臂共聚物的制备方法包括以下步骤：

将聚乙烯亚胺、单甲氧基聚乙二醇和氨基酸N-羧基环内酸酐混合反应，脱保护，得到多臂共聚物；

所述氨基酸N-羧基环内酸酐为谷氨酸N-羧基环内酸酐或天冬氨酸N-羧基环内酸酐；

所述聚乙烯亚胺具有式II结构；

m和n为聚合度；所述聚乙烯亚胺的数均分子量为300～35000Da。

本发明提供了一种药物共载复合物胶束，包括上述技术方案所述的药物共载复合物和水性介质。

优选地，所述水性介质包括水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。

本发明提供了一种药物共载复合物胶束的制备方法，包括以下步骤：将顺铂、阿霉素和具有式I结构的多臂共聚物在水性介质中复合，得到药物共载复合物胶束；

式I中，R为-CH₂COOH或-CH₂CH₂COOH；

a≥1；b≥1；5≤p≤200；20≤q≤250。

优选地，所述多臂共聚物与顺铂中Pt的质量比小于15。

优选地，所述多臂共聚物与阿霉素的质量比小于20。

本发明提供了一种药物共载复合物，由顺铂、阿霉素和多臂共聚物复合而成，所述多臂共聚物具有式I结构。本发明提供的药物共载复合物在水性介质中形成胶束，PEG嵌段处于胶束的外核，多臂共聚物中聚谷氨酸嵌段或天冬氨酸嵌段处于胶束的内核，顺铂和阿霉素处于这两部分中间受到保护，因此，其稳定性较好，不会发生突然释放现象。另外，顺铂与多臂共聚物的羧基发生配位，具有交联作用，增加了胶束的稳定性；在肿瘤组织或者肿瘤细胞周围，阿霉素和顺铂可以快速释放并发挥药效，从而提高药物疗效，降低毒副作用。实验结果表明，本发明所提供的药物共载复合物经肺部直接给药治疗鼠黑色素瘤肺转移癌时，具有良好的抑制肿瘤生长的效果。

附图说明

图1本发明实施例1制备的多臂共聚物的核磁共振氢谱图。

具体实施方式