[发明专利]强效HCV抑制剂的结晶盐

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：强效HCV抑制剂的结晶盐；申请号：201180011223.2；申请日：20110310)的分案申请。

技术领域

本发明涉及本文所述的化合物(1)的新的结晶盐形式、其制备方法、其药物组合物，及其在治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。

发明背景

已知以下化合物(1)为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的强效选择性抑制剂：

化合物(1)落入了美国专利6,323,180、7,514,557及7,585,845中公开的非环肽系列的HCV抑制剂的范围内。化合物(1)在美国专利7,585,845中作为化合物#1055具体公开，在美国专利7,514,557中作为化合物#1008具体公开。化合物(1)可根据以上引用文件中的一般操作制备，其公开内容在此引入作为参考。

化合物(1)还可已知为下列另一种化学结构描述，其与上述结构等同：

其中B为L⁰为MeO-；L¹为Br；和R²为

当根据以上引用资料中阐明的一般操作合成时，制备的化合物(1)为无定形固体，这是一种通常较不适合大规模药物加工的形式。因此，需要制备呈结晶形式的化合物(1)，从而使得其制剂符合严格的药物要求和规范。而且，要求化合物(1)的制备方法必需符合大规模生产。另外，要求产物应呈易于过滤且容易干燥的形式。最后，从经济上考虑，要求该产物具长期稳定性，而无需特定储藏条件。

2009年9月15日申请的美国专利申请12/559,927公开了比无定形化合物具有更有利的药物性质的化合物(I)的A型结晶形式及化合物(I)的结晶钠盐形式。然而，结晶钠盐为可变水合物，其可造成生产上的难题，例如一致的制剂表征、制造(例如难以干燥)及处理方面的难题。与化合物(I)的A型结晶形式及结晶钠盐相比，将优选对大规模生产及药物制剂具有优良性质的盐(例如非溶剂合结晶形式)。

发明概述

现在已经令人惊奇且出乎意料地首次发现，化合物(1)可以呈结晶三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇(tromethamine))形式以及其结晶胆碱盐及其结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺(N-methyl-D-glucamine)盐的形式制备。因此，本发明提供呈新的结晶盐形式的化合物(1)，在一个实施方式中其为新的结晶氨丁三醇盐且在其它实施方式中其包括结晶胆碱盐及结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐。这些新的结晶形式克服了使用无定形形式所固有的医药加工困难，且具体地，在如下文详细描述的药物制剂加工中，与结晶A型及钠盐形式相比，氨丁三醇盐及胆碱盐还具有使之特别有利的其它性质。

可使用各种技术，包括X射线粉末衍射测定法(XRPD)及固体NMR(ssNMR)来表征化合物(1)的这些新的结晶形式且将其彼此区分。

在一个实施方式中，本发明涉及结晶氨丁三醇盐形式的化合物(1)，在本文中称为“TH”。

另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶胆碱盐，在本文中称为“HEA”。

另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐，在本文中称为“MU”。

其它实施方式包括如由XRPD或ssNMR表征或由XRPD与ssNMR两者表征的TH、HEA及MU盐的每一者。

另一个实施方式涉及药物组合物，其包含TH、HEA或MU或其混合物，及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

另一个实施方式涉及一种治疗哺乳动物的HCV感染的方法，其包含向该哺乳动物给予治疗有效量的TH、HEA或MU或其混合物。

附图说明

图1为结晶TH的特征性X射线粉末衍射图；

图2为结晶TH的特征性¹³C固体NMR波谱图图；

图3为结晶HEA的特征性X射线粉末衍射图；

图4为结晶HEA的特征性¹³C固体NMR波谱图图；

图5为结晶MU的特征性X射线粉末衍射图；及

图6为结晶MU的特征性¹³C固体NMR波谱图图。

发明详述

定义

本文未明确定义的术语应具有如本领域技术人员按照公开内容及上下文给定的意义。除非另有说明，本申请全文中，术语具有以下定义：

术语“TH”是指化合物(1)的结晶氨丁三醇盐。

术语“HEA”是指化合物(1)的结晶胆碱盐。