[发明专利]一种合成BNC105的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工合成领域，具体地说，是一种BNC105的制备方法。

背景技术

BNC105是澳大利亚Bionomics公司开发出的由天然抗肿瘤化合物考布他丁A-4(CA4)经结构改造而来的抗肿瘤磷酸盐前药BNC105P的前体化合物，可与微管蛋白结合，选择性破坏肿瘤初生血管，快速切断肿瘤血液供应，导致肿瘤中心区坏死。相比于已经处于III期临床研究的CA4，BNC105是CA4抑制血管生长能力的8倍，能更有力的抑制肿瘤组织的生长，且更加安全有效。目前，BNC105P已进入II期临床实验。

BNC105的化学名称为2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酮)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃，其化学结构式为：

文献J.Med.Chem.2011，54，6014-6027和专利US8680135B2报道的BNC105合成路线是：以邻香草醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，分别经异丙基保护、氧化水解、碘代和亲核加成、氧化得到2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘代苯酚和1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-叔丁基二甲基硅基-丙炔酮中间体，通过钯催化的偶联关环反应得到2-叔丁基二甲基硅基-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酮)-6-甲氧基-7-异丙氧基苯并呋喃，再经脱异丙基保护、乙酰化、溴代、Negishi偶联反应得到BNC105。见图1。

在以上路线中，邻香草醛的羟基异丙基保护需要在110℃下长时间加热，增加了能耗。2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚的碘代需要用到醋酸铜而导致大量废渣的产生。1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-叔丁基二甲基硅基-丙炔醇的合成需要-78℃低温反应条件。呋喃环溴代需要剧毒的液溴为原料。偶联反应需要用到价格昂贵的钯催化剂和甲基锂试剂，且需要-78℃低温反应条件。该合成路线过长，总收率只有18.8％，不适合工业化生产。因此，开发一条路线较短、反应条件温和、工艺简单、易于分离且适合规模化生产的切实可行的合成路线。

发明内容

本发明的目的在于克服以上不足之处，开发一种适合工业化生产的BNC105合成方法，该方法以邻香草醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，经8步反应得到产品BNC105，各步反应都属于常规反应，适合大规模放大生产。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种合成BNC105的方法，包括以下步骤：

(A)邻香草醛和2-溴丙烷或溴苄与碱和相转移催化剂在室温、特定溶剂下反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛或2-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛；所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、5-苯基-1-氢-四唑、甲基咪唑、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵或者四丁基碘化铵；所述的溶剂为丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或者异丙醇；

(B)2-异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛或2-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛与氧化剂在低温条件下、特定溶剂中反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚甲酸酯或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚甲酸酯；再在碱液中水解得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚；所述的氧化剂为间氯过氧或者双氧水；反应温度为-30～30℃；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或水；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾或者氢氧化钠；

(C)2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚与碘在碱和特定溶剂中反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘苯酚；反应所用的碱为碳酸氢锂、碳酸氢铵、碳酸氢钾或者碳酸氢钠；所述的溶剂为50％乙醇或者甲醇的水溶液；

(D)3，4，5-三甲氧基苯甲醛与丙炔基溴化镁在低温条件下、四氢呋喃溶剂中反应，得到1-(3，4，5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-醇；经二氧化锰在特定溶剂中反应得到1-(3，4，5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-酮；所述的反应温度为-20～25℃；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或者丙酮；