[发明专利]miR‑1307‑5p作为DPPⅣ抑制剂在Ⅱ型糖尿病的诊断及治疗中的作用

说明书

技术领域

本发明属于生物医学技术领域, 涉及一种小分子RNA在临床诊断、药物制备及药物筛选中的应用。更具体地，涉及miR-1307-5p作为DPPⅣ抑制剂在Ⅱ型糖尿病的诊断及治疗中的作用。

背景技术

糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的一种慢性全身性代谢性疾病，主要是由于体内胰岛素分泌绝对缺少、身体对胰岛素的需求量增多造成的胰岛素相对不足或胰岛素抵抗而导致的以糖代谢紊乱为主的一种综合病症。根据发病原因和机制的不同可以将其分为两种类型：Ⅰ型糖尿病（T1D）和Ⅱ型糖尿病（T2D）。其中，以胰岛素分泌缺陷或（和）周围组织的胰岛素抵抗为特征的Ⅱ型糖尿病所占的比例为90～95%。相关统计数据表明，糖尿病目前的患病人数已达2.2亿，其发病数量在全球已经达到了流行性疾病的规模。近年来，随着我国经济发展及人民生活方式的改变，糖尿病的患病人数呈急剧增长的趋势，糖尿病已经成为威胁我国居民生命和健康的重要疾病之一。然而，目前尚无能治愈糖尿病的药物，糖尿病患者的长期用药也使患者家庭面临着巨大的经济挑战。糖尿病已成为亟待解决的重大公共卫生问题，也是近年来科学研究的热点。

目前，传统降糖药物主要有胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素 5 大类，这些药物在治疗的同时往往会带来如体重增加、耐药、低血糖、水肿和乳酸中毒等不良反应。根据英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果显示无论采取何种治疗手段，糖尿病患者胰岛β细胞功能均进行性丧失。传统的降糖药物无保护胰岛β细胞功能和促其新生的作用。因此，具有新型作用机制、毒副作用小的降糖药物便应运而生。近年来，在国内外糖尿病指南中，DPPⅣ抑制剂已跻身为治疗Ⅱ型糖尿病的二线药物。与传统的抗糖尿病药物相比，DPPⅣ抑制剂疗效确切、不良反应少，适合作为Ⅱ型糖尿病的治疗药物。

DPPⅣ也叫CD26，是一种跨膜丝氨酸蛋白水解酶，是脯氨酰寡肽酶家族中的一员，其能特异性裂解肽链N末端第二位的丙氨酸或脯氨酸残基，使其失去活性。目前，已经证实GLP-1是小肠和大肠黏膜L细胞中分泌的胰高血糖素样肽，GLP-1作为一种肠源性激素，除能促进胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌外，还具有增加饱腻感、减缓胃排空、抑制胰岛β细胞凋亡和促进β细胞增殖等作用。肠抑胃肽（GIP）则是由排列于肠壁的内分泌K细胞释放的另一种胃肠激素。分泌到血液中的GIP快速作用于胰岛β细胞，刺激胰岛素的释放，被认为是肠-胰岛轴的另一种主要肠降血糖素因子。GLP-1和GIP都被普遍存在的DPPⅣ（二肽基肽酶）迅速灭活，其在体内的半衰期仅有几分钟。若能抑制 DPPⅣ的活性则可以增加GLP-1及GIP的半衰期，使其血浆中的浓度达到其受体激动剂的量，进而作用于胰岛β细胞，刺激胰岛素分泌，同时也可以抑制胰高血糖素的生成，从而有利于降低血糖水平。DPPⅣ抑制剂作为新型抗糖尿病药物具有高效价的优势，它不仅具有其他抗糖尿病药物的功能，还有独特的胰岛β细胞改善修复功能，为Ⅱ型糖尿病患者的治疗带来新的希望。

miRNA是一类大小约为22nt的内源非编码RNA，其通过下调蛋白编码基因的表达在生物学的各阶段如分化、发育等过程中起重要调控作用。有大量研究表明，miRNA的异常表达与癌症、心脏病等疾病的发生与发展密切相关。近年来，随着高通量测序技术的开展与完善，发现了越来越多未知功能作用的miRNA，miR-1307便是其中之一。目前尚无关于miR-1307的功能性报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有Ⅱ型糖尿病治疗药物的不足，提供一种小分子RNA在临床诊断、药物制备及药物筛选中的应用，主要涉及miR-1307-5p在Ⅱ型糖尿病治疗中的应用。miR-1307-5p能特异性靶向DPPⅣ的3’UTR区抑制其蛋白表达，从而抑制DPPⅣ水解GLP-1及GIP的能力，促进了胰岛素分泌及胰岛β细胞的增殖与分化，起到降低血糖的作用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

本发明公开了miR-1307-5p或其前体、上调剂及其衍生物在制备或筛选用于治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用，所述miR-1307-5p的序列如SEQ ID NO：1所示。

具体地，本发明公开了上述miR-1307-5p或其前体、上调剂及其衍生物在作为DPPⅣ抑制剂方面的应用。

所述miR-1307-5p由miR-1307-5p前体在对象内经加工转化得到，所述miR-1307-5p前体的序列如SEQ ID NO：2所示。

所述miR-1307-5p的上调剂是miR-1307-5p的模拟物、保护剂或激活剂。