[发明专利]去氧肾上腺素酮咯酸溶液及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及含有去氧肾上腺素和酮咯酸为活性成分的无菌液体制剂及其制备方法。

技术背景

白内障是日常生活中一种常见的疾病，并且是世界上首位致盲眼部疾病，最常发生于50岁以上者。随着中国快速进入老龄化社会，白内障患者越来越多。在美国，白内障或其他各种晶体置换手术每年需要进行400万台左右，在全球范围内每年约有2000万台。在中国，据统计每年新增120万例白内障患者。国家卫生计生委办公厅通报2013年我国共报送白内障复明手术120.8万例，2012年报送111万例，近5年共报送558.8万例。临床上治疗白内障的药物很多，但是目前尚无疗效肯定的药物，尤其是对于中、晚期白内障，尚无特效药物能使浑浊的晶体恢复透明，手术治疗是目前世界公认的白内障唯一确切有效的治疗方法。

眼科手术中通常需要应用生理性冲洗液以保护和维持眼内的生理完整性。在手术过程中，缩瞳和术后疼痛在此类手术中极为常见且通常无法预测，这给外科医生带来了极大的麻烦，同时也给病人造成巨大的痛苦。于是，手术中一些有抗炎、扩瞳、缓解术后疼痛药物的应用，引起了大家的关注。

盐酸去氧肾上腺素是分子量为203.67的α-1肾上腺素受体激动剂，在眼睛中作为扩瞳剂能收缩虹膜的径向肌肉,其结构式如下：

酮咯酸氨丁三醇是分子量为376.40的非甾体抗炎药，能抑制环氧化酶(COX-1和COX-2)，减少组织中的前列腺素的浓度，从而缓解外科创伤造成的疼痛。酮咯酸，通过抑制眼睛手术损伤或者是虹膜的机械刺激后前列腺素的合成，也能阻止手术中导致的瞳孔缩小，其结构式如下：

为了在此类手术中能抑制术中缩瞳及缓解术后疼痛，考虑将两种药物组合使用。FDA批准的预期2015年将在美国上市销售，临床数据表明，在不改变常规手术流程的情况下，Omidria的使用可以让眼科医生有效控制手术进程。

中国专利CN1684701B，为奥默罗斯公司2003.07.30申请，已授权。公开提供了一种在眼科操作中通过持续冲洗围手术的眼科应用的溶液。这些溶液包括抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳(扩大瞳孔)和/或降低内压作用的多种药物，其中所选择的多种药物靶向多分子靶，以达到多种不同的生理功能，并且所述多种药物以稀释浓度包含于平衡盐溶液载体中。其中第一种药物为作为抗炎药的酮咯酸，第二种药物为作为散瞳药的新福林，酮咯酸的浓度不大于100000nM，新福林的浓度不大于500000mM。其中冲洗载体含有提供生理平衡的盐溶液的电解质、细胞能源、缓冲剂和自由基清除剂及其混合物。

CN103143022A是CN1684701B的分案申请，也是奥默罗斯公司于2003.07.30申请的，提供了一种在眼科操作中通过持续冲洗围手术的眼科应用的溶液。每种药物选自多种生理功能类别的抗炎药(选自甾族化合物、非甾体抗炎药、抗组胺药、肥大细胞抑制剂和诱导型一氧化氮合酶抑制剂)、止痛剂(选自局部麻醉和类阿片)、散瞳剂(选自α-1肾上腺素受体激动剂和抗胆碱能)、降低眼内压(选自β肾上腺素手提拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、α-2肾上腺素受体激动剂和前列腺素激动剂)的药物。具体药物选自以上至少一种或多种联合用药，每一种药物的浓度不大于100000nM。该专利正在审中。

CN101327325A是奥默罗斯公司2003.07.30申请的，公开了一种在眼科操作中通过持续冲洗为手术的眼科应用的溶液，包括发挥抑制炎症、抑制疼痛、有效散瞳和/或降低眼内压作用的多种药物，并且所述多种药物以稀释浓度包含于平衡盐溶液载体中。

以上专利中都极好的应用到了选自抑制炎症的非甾体抗炎药酮咯酸和α-1肾上腺素受体激动剂的去氧肾上腺素，这两种药物的联合用药在临床上效果明显。

WO2014066485A1是奥默罗斯公司公开的世界专利，该专利提供了一种无菌、无防腐剂和无抗氧化剂的液体制剂，一种无菌的液体药物制剂，在水载体中包括由去氧肾上腺素、酮咯酸和缓冲体系。其中这种制剂无防腐剂和抗氧化剂，并且在5±3℃到25±2℃的温度下储存，至少6个月内是稳定的。其中缓冲体系是从磷酸钠缓冲体系和枸橼酸钠缓冲体系中取选择，这种制剂在使用前能够稳定的注射到一种眼内冲洗载体中，用于手术中冲洗眼内组织。避免了和非常稳定的防腐剂和抗氧化剂相关的潜在副作用。

该专利很好的避免了非常稳定的防腐剂和抗氧化剂的应用相关的潜在副作用，除了主要成分酮咯酸和去氧肾上腺素以外，加入了缓冲体系，用盐酸或氢氧化钠调节pH。