[发明专利]多聚ADP核糖聚合酶抑制剂治疗乙肝病毒相关疾病的新用途

说明书

1.技术领域

本发明总体上涉及作为治疗或者预防肝炎病毒相关性疾病的治疗剂的多聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。具体地说，本发明涉及用于治疗或者预防乙型肝炎病毒感染相关性疾病的酞嗪酮类化合物、包含其的组合物、治疗方法及其用途。更具体地，本发明涉及用于治疗或者预防乙型肝炎病毒感染相关性疾病的1－(环丙甲酰基)－4－[5－[(3，4－二氢－4－氧代－1－酞嗪基)甲基]－2－氟苯甲酰]哌嗪(又称Olaparib，中文奥拉帕尼)、包含该抑制剂的药物组合物、用其治疗乙型肝炎病毒(Hapatitis BVirus，以下简称HBV)感染相关性疾病、尤其是肝癌的方法及其用途。

2.背景技术

急性乙型肝炎病毒感染后常常转化为慢性感染，长期乙型肝炎病毒活动造成肝细胞损伤和坏死，并刺激局部免疫反应，引起肝脏病变，包括肝纤维化、肝硬化和肝癌等。

目前还没有对肝癌能稳定地保证一定程度疗效的标准治疗方法，肝癌对化学药物的抵抗性高，即使要达到暂时稳定肿瘤、延长生命的目标都很困难。并且由于动脉内注射的操作难度是临床治疗的重要障碍，因此开发新一代肝癌

化学疗法的临床需求特别迫切，其关键是发现能够大力杀伤乙型肝炎病毒阳性肝癌细胞的化学药物。

酞嗪酮类PARP酶抑制剂(包括奥拉帕尼)是一种杂环聚芳醚衍生物，该类物质具有抑制多聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP，poly(ADP－ribose)polymerase)家族酶活性的作用。多聚(ADP－核糖)聚合酶家族聚合酶目前有大约18种蛋白。这些聚合酶蛋白上的催化区都具有一定程度上的同源相关性，但是其功能区则大相径庭(Ame et al.,BioEssays.,26(8):882-893,2004)，导致该家族不同蛋白参与多种生物学功能，其中PARP－1及PARP－2调节的核内多聚(ADP－核糖)链式结构非常重要(Althaus&Richter,ADP-Ribosylation of Proteins:Enzymology and Biological Significance,Springer-Verlag,Berlin,1987)。与DNA关联的活化状态的PARP利用NAD+在目标核蛋白上合成聚ADP核糖链。酞嗪酮类PARP酶抑制剂奥拉帕尼可以应用于治疗或者预防乳腺癌/卵巢癌(US2014/01315973A1，公开日2014年10月23日)。

之前报道，PARP抑制剂可用于治疗与多聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP)有关的多种疾病，包括神经退行性疾病(如老年痴呆症、亨廷顿舞蹈病、帕金森病)；糖尿病；缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭；循环系统疾病，如感染性休克；及炎症性疾病如慢性风湿病等(参见例如CN102964354A，公开日：2013年3月13日)。目前已公开了一系列酞嗪酮类PARP抑制剂的专利申请，包括WO2002036576、WO2004080976和WO200602，均认为酞嗪酮类及其衍生物可能用于以上代谢性、退行性、炎症性和肿瘤等疾病的治疗，但是到目前为止，还没有将酞嗪酮类PARP抑制剂应用到肝炎病毒感染相关性疾病的治疗和/或预防方面的发现。

3.发明内容

本发明至少部分基于本发明人首次发现：PARP抑制剂酞嗪酮类、尤其是奥拉帕尼(1－(环丙甲酰基)－4－[5－[(3，4－二氢－4－氧代－1－酞嗪基)甲基]－2－氟苯甲酰]哌嗪，又称Olaparib)可显著抑制HBV阳性细胞的生长和增殖，例如其能够显著抑制乙型肝炎病毒(HBV)全基因组转基因人肝细胞系HL02－H1和表达HBx(乙型肝炎病毒编码X基因)细胞的生长和增殖，对正常未感染乙型肝炎病毒的肝细胞没有药理学意义上的毒性或杀伤作用；此外，本发明人意外地发现，PARP抑制剂酞嗪酮类、尤其是奥拉帕尼可持续稳定地显著降低血清HBV－DNA拷贝数以及乙肝表面抗原(HBsAg)水平。HBV阳性肝癌细胞具有基因损伤修复缺陷，利用低剂量的奥拉帕尼单药能有效抑制HBV阳性肝细胞的增殖。发明人也在小鼠模型中证实奥拉帕尼有效抑制并清除HBV阳性的肝癌细胞。

奥拉帕尼能够在短期内清除活动性乙型肝炎病毒感染细胞，而对未感染HBV或静止期细胞没有明显影响，这使特异清除携带HBV病毒的细胞成为可能。这样既可以压制乙型肝炎病毒的活跃复制，也能避免引起大面积肝损伤。

因此，本发明提供PARP抑制剂酞嗪酮类、尤其是奥拉帕尼治疗或者预防肝炎病毒，特别是乙型肝炎病毒相关性肝病的新用途。