[发明专利]大黄类抗菌、抗肿瘤化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗菌、抗肿瘤、抗炎化合物以及含有该化合物的组合物及其应用，具体地，涉及大黄醛衍生物、大黄酸衍生物、双醋瑞因衍生物、芦荟大黄素衍生物以及含有该衍生物的组合物及其在抗菌、抗肿瘤、抗炎药物中的应用。

背景技术

大黄素具有广泛的药理作用（参见：药学进展, 2005 , 29 (12) : 540-544；中国药理学通报, 2003 , 19 (8) : 851- 854）,能抑制肿瘤细胞增殖和转移（Life Sci , 1997 , 61 (23) : 2335-2344；Jpn J Cancer R , 2002 , 93 (8) : 874-882；武警医学, 2004 , 15 (7) : 545-546；Phytochemist ry , 2001 , 58(8) : 1213-1217.）、抗菌、抗炎、抑制肝脏和肾脏纤维化、扩张血管及利尿（Eur J Pharmacol , 1991 , 205 (3) : 289-294）等，具有很好的临床应用价值。大黄素是三环共平面结构，具有DNA 嵌入剂的基本结构特征（J Nat Prod , 2001 , 64 (9) : 1162-1168），但由于大黄素本身具有毒性高，生物活性不够好及生物活性机理不是很明确等缺点。为了提高其抗肿瘤活性，降低毒副作用，寻找新的抗肿瘤药物，大黄素的研究日益受到人们的关注（中草药，2004 , (35)11 :1259-1262. 临床肿瘤学杂志,2004 ,9 (4) :340-343）。Demirezer 等（Proc. Natl . Acad. Sci .USA ,1972 ,69 (3) :730-732）.发现大黄素及其类似物对多种肿瘤细胞有细胞毒作用。Graham 等（Helv. Chim. Acta ,1953 ,36 (5) :1109-1115）指出如果在蒽醌的三环共平面结构中引入一个或两个带正电荷的侧链,将提高其细胞毒活性。科研工作者从其母体结构入手进行化学修饰。随着对其药理作用的深入研究,大黄素良好的临床应用前景。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种式(I)表示的化合物及其盐

(I)

其中

R1是酚羟基、烷氧基、酯基；

R2是酚羟基、烷氧基、酯基；

R3是羧基、羟甲基、醛基以及羧酸、醇、醛的衍生物；

其中R1优选为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷及无环糖苷。

其中R2优选为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷及无环糖苷。

其中R3为羧酸及其衍生物（其结构式如式(II)所示

(II)

其中R4优选为氢，C1-C12的烷基，六元及六元以下的环烷基，含有芳环的醇及含有杂环的醇。

其中R3为醛基及其衍生物,其结构式如式(III)和(IV)所示

(III)

(IV)

其中R5优选为如下结构

 , ,其中n为2-16;

   其中R6优选为C1-C12烷基、苄基、氢；

，，

具体选自下列化合物：

大黄醛氨基硫脲席夫碱；大黄醛氨基脲席夫碱；大黄醛甲氧基胺席夫碱；

大黄醛苄氧基胺席夫碱；大黄醛乙氧基胺席夫碱；大黄醛肟；

大黄醛乙二胺席夫碱；甲氧基大黄醛乙二胺席夫碱；乙二醇单甲醚大黄醛甲氧基胺席夫碱

其中R3为醛衍生物，其结构式如下：

（V）

优选地，式(I)的具体化合物为：

本发明还提供式(I)的化合物在制备抗菌、抗肿瘤药物中应用。所述菌为需氧菌或厌氧菌，其中所述需氧菌为球菌、杆菌、绿脓菌；所述厌氧菌为幽门螺旋菌、霉菌。

本发明的另一个方面，还提供一种药物组合物，其包括(I)的化合物以及药学上可接受的载体。

反应式 1.

本反应适用于R1和R2为醚键、烷醚基、糖苷，R4为各类烷基、芳基、杂环.(I)在无水碳酸钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸酯反应得(II)；(II)与过量氯化亚砜反应得(III),所得酰氯和各类醇反应得目标化合物(IV)。