[发明专利]达比加群酯中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种达比加群酯中间体的制备方法。

背景技术

达比加群酯的化学名称为：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，其化学结构如式1所述：

。

中国专利文献CN103626740A公开了一种达比加群酯的制备方法，该方法是先由化合物Ⅶ与氯乙酸苄酯缩合得到化合物Ⅵ，然后由化合物Ⅵ氨解得到化合物Ⅴ，接着由化合物Ⅴ与氯甲酸正己酯缩合得到化合物Ⅳ，再接着由化合物Ⅳ氢化脱苄基得到化合物Ⅲ，最后由化合物Ⅲ与化合物Ⅱ合成化合物Ⅰ（即达比加群酯）。

其中，化合物Ⅲ的化学名称为：2-(4-(N'-(甲酸正己酯基)脒基)苯胺)乙酸，其化学结构如式2所述：

。

上述文献公开的方法需要先采用价格较高的氯乙酸苄基进行基团保护，再高压催化氢化脱除苄基，从而不仅增加了生产成本，而且增加了工艺复杂性，不合适工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种合成路线较短、生产成本较低、工艺较为简单的达比加群酯中间体的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种达比加群酯中间体的制备方法，具有以下步骤：

①由4-氨基苯甲脒或其盐与氯甲酸正己酯缩合得到4-(N'-(甲酸正己酯基)脒基)苯胺或其盐。4-氨基苯甲脒或其盐与氯甲酸正己酯的摩尔比为1∶1～1∶1.1。

具体方法如下：先将4-氨基苯甲脒或其盐溶解在反应介质中，然后滴加碱液，接着再滴加氯甲酸正己酯，反应结束后分液，有机相浓缩至干得到4-(N'-(甲酸正己酯基)脒基)苯胺，或者有机相先用盐酸或者硫酸酸化后再浓缩至干得到4-(N'-(甲酸正己酯基)脒基)苯胺盐酸盐或者硫酸盐。

所述的反应介质为丙酮、四氢呋喃、乙腈等非质子性极性溶剂，优选为丙酮。

所述的碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或者氨水，优选为氢氧化钠水溶液。

②将步骤①得到的4-(N'-(甲酸正己酯基)脒基)苯胺或其盐与R₁CH₂COOH缩合得到2-(4-(N'-(甲酸正己酯基)脒基)苯胺)乙酸。

4-(N'-(甲酸正己酯基)脒基)苯胺或其盐与R₁CH₂COOH的摩尔比为1∶1～1∶1.2。

所述R₁表示Cl、Br、I、甲磺酸基或者对甲苯磺酸基，优选Cl、Br、I，更优选Br。

所述缩合反应优选在反应介质中进行，所述的反应介质为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、四氢呋喃、乙腈、水，优选为水。

所述缩合反应更优选在缚酸剂的存在下进行，所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、醋酸钠等，优选醋酸钠。

所述缩合反应最优选是在醋酸钠的存在下，在水中进行。

所述缩合反应优选在30～120℃的温度下进行，更优先在60～90℃的温度下进行。

所述水解是在碱性条件下进行的。

所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，优先为氢氧化钠。

本发明具有的积极效果：本发明的合成路线较短，工艺较为简单，操作较为简便，条件较为温和，生产成本较低，适合于工业化大生产。

具体实施方式

（实施例1）

本实施例为4-(N'-(甲酸正己酯基)脒基)苯胺盐酸盐的合成，具体方法如下：

a、在1000mL的四口烧瓶中加入53.6g的4-氨基苯甲脒二盐酸盐（0.258mol）和215mL的丙酮，启动搅拌，于冰水浴降温到0～10℃，滴加200mL浓度为16wt%的氢氧化钠水溶液，约1h滴完，控制物料温度在0～10℃滴加42.5g的氯甲酸正己酯（0.258mol），约2h滴完，滴完以后继续搅拌1～2h，取样中控至原料消失，结束反应，停止搅拌，静置分液。

b、有机相加入25mL浓盐酸搅拌均匀，真空浓缩至干得浅黄色固体（4-(N'-(甲酸正己酯基)脒基)苯胺盐酸盐）72.1g，纯度为98.5%，收率为92.0%。

（实施例2）