[发明专利]一种受体类分子靶向显像剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医学影像技术领域，具体涉及一种受体类分子靶向显像剂及其制备方法。

背景技术

去唾液酸糖蛋白受体(Asialoglycoprotein receptor,ASGP-R)存在于哺乳动物肝实质细胞膜表面，是介导血液中的去唾液酸糖蛋白(Asialoglycoprotein)进入肝细胞的特异性结合位点。其数量及活性在一定程度上可以反映出肝细胞的代谢水平，可用于对肝脏功能进行无创评估。从蛋白结构上看，多数血清蛋白表面均有糖链附着，部分血清除速度较快的糖蛋白在结构上具有相同点——糖链末端为唾液酸(Sialic Acid)基团。唾液酸基团与其他糖基的连接较弱，故糖链末端为唾液酸结构的糖蛋白在血液中的稳定性较差，容易被肝脏清除。半乳糖基团位于大部分血清蛋白糖链的倒数第二位上，在代谢过程中，去除唾液酸基团后，半乳糖残基(Galactose Residue)暴露出来，暴露出半乳糖基团的糖蛋白会被ASGP受体特异性识别，成为该受体的作用底物，使糖蛋白在肝脏中被快速清除，清除过程受到ASGP受体介导。

ASGP受体在肝实质细胞膜表面和细胞内循环，与含半乳糖基团的配体在肝实质细胞表面形成复合物，经内化进入细胞，在溶酶体作用下被代谢分解，ASGP受体经过循环再次返回细胞膜表面与配体结合。当肝脏出现病变(如：肝炎、肝纤维化或肝癌等)时，ASGP受体的数量和活性均会有所下降。因此，通过对该受体进行检测，可以在一定程度上用于肝细胞功能的定量分析，反映肝脏的健康状况，并可进一步用于肝脏移植手术的术前诊断和术后评估。

1984年，Vera等将人血清白蛋白(Human Serum Albumin,HSA)通过化学方法与半乳糖结构进行偶联，得到新乳糖白蛋白(Galactosyl-neoglycoalbumin,NGA)。NGA可直接进行^99mTc标记，用于肝脏功能成像研究。同时，对NGA进行结构修饰后还可用于其他放射性核素的标记，如SPECT核素¹¹¹In、⁶⁷Ga、^125/131I、¹⁵³Sm以及PET核素⁶⁸Ga、¹⁸F等。Kubota等^[19]学者于1986年对NGA进行了进一步的改造，将NGA分子与双功能螯合剂二乙基三胺五乙酸(DTPA)进行偶联，得到可直接进行^99mTc标记的GSA(Diethylenetriamine pentaacetic acid-alactosyl-human serum albumin)。经实验验证，^99mTc-GSA较^99mTc-NGA减少了非特异性结合，并具有更好的稳定性和肝脏滞留效果。目前，商品名为Asialoscinti的^99mTc-GSA已在日本作为临床诊断药物应用，提供肝脏功能相关信息，用于肝脏手术风险评估及方案制定。2011年，Yang等报道了^99mTc标记的聚(N-乙烯基苄基-D-乳糖酰胺)-(N-乙烯基苄基-6-肼基吡啶-3-甲酰胺)SPECT探针，对ASGP受体具有极强的特异性亲和力，能够在肝脏中快速摄取、浓集，并具有良好的滞留效果。聚合物骨架的ASGP受体显像剂克服了蛋白类骨架的显像剂不易保存的缺点，具有更好的稳定性和更长的保存时间。

随着医学科技飞速发展，各类成像技术也逐渐得到了广泛的应用。基于不同原理和不同适应对象的各种成像方法具备各自的特点，侧重反应不同类型的信息，具有相应的针对性。例如：X-CT常用于骨骼成像，但对肌肉、脏器等软组织的成像效果欠佳；SPECT可进行高灵敏度的靶向成像，但空间分辨率存在不足，有待提高。单一的成像方式往往无法提供足够的信息供临床分析，组织成像手段与功能成像手段的分离，容易造成诊断结果的不准确。此时，就需要不同成像方式相互结合，取长补短。多模态成像方式的出现，解决了单一模式成像造成的信息不足，多种成像手段相互辅佐，不同成像结果相互融合，能够实现信息互补，得到更全面的检测结果，大幅提高临床诊断的准确性。于是，多模态分子靶向显像剂正在逐渐取代单一模式显像剂成为研究热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种受体类分子靶向显像剂。

本发明的另有目的在于提供上述受体类分子靶向显像剂的制备方法。

本发明的具体技术方案如下：