[发明专利]头孢孟多酯钠的一种新晶型及其结晶制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种头孢孟多酯钠的新晶型及其结晶制备方法。

背景技术

头孢孟多酯钠(Cefamandole nafate)的化学名为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式为C₁₉H₁₈N₆NaO₆S₂，分子量为512.50。结构式如式(I)。

头孢孟多酯钠是由美国Lilly公司1972年研制开发，于1978年首次上市，注射剂商品名为MANDOL。头孢孟多酯钠是一种杀菌作用强的第2代半合成头孢菌素，兼有第1代和第3代头孢菌素的某些优点，对β－内酰胺酶较稳定，肾毒性低，血药浓度高，组织渗透性好，抗菌谱广。头孢孟多酯钠的主要特点是对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属最有效，临床上用于敏感菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等，其在临床上不良反应少、耐受性好，是一种安全、有效的抗菌药物。

众所周知,大约有70％以上固体类药物存在多晶型现象。同种固体药物,其既可以以无定型存在,也可以以不同晶体结构形式的多晶型存在。而同一种药物的不同晶型可能在溶解度、溶出速度、热稳定性、堆密度、流动性等方法存在显著差异，这些差异的存在一方面会对药物后续处理过程造成影响,另外一方面还可能会造成药物在药效和生物利用度方面存在显著区别。因此，对固体药物多晶型进行研究，开发其具有不同物理化学性质的不同晶型，不仅可以保证药物药效和生物利用度，而且还可以根据不同晶型的特点开发不同药物剂型，比如可以利用稳定晶型的高稳定性和低溶解度特性开发缓释制剂；利用无定型和介稳晶型的快速溶解特性开发速效制剂等。

近年来，为了提高头孢孟多酯钠化合物的综合性能，提高其生物利用度，研究人员对头孢孟多酯钠化合物的多晶型及其药物组合物进行了大量研究，目前发表的专利文献报道包括CN201210284600.6、CN201010257886.X、CN201010199235.X、CN201310021764.4等。公开号CN201010257886.X和CN201010199235.X都是制备成的水合物，虽然其溶解度较大，但是由于含有结晶水，往往在制剂过程中出现结晶水不稳定的缺陷。而公开号CN201210284600.6公开的头孢孟多酯钠的化合物并没有解决溶解性的问题，不溶性微粒较多。同时，研究报道的晶型大多为针状，而针状晶体的流动性较差，且堆密度较低，不利于产品的包装与运输。因此，需要提供一种溶解度高、不含结晶水且流动性较好的头孢孟多酯钠化合物晶体，以满足时下需求。

发明内容

为了解决这些问题，本发明专利发明了一种头孢孟多酯钠化合物的新晶型，命名该新晶型为晶型Ⅵ，该新晶型溶解度比传统稳定晶型的溶解度提高了5％以上，因此具有更好的溶解特性，可以提高药物制剂的溶出速率。由于其较大的溶解度和溶出速率，可以利用该特性开发速效制剂，以提高其生物利用度。新晶型的外观为棱柱形，而传统稳定晶型为针状，因此新晶型具有更好的流动性。同时，新晶型产品的堆密度比稳定晶型的堆密度提高了8％以上。因此，新晶型产品的包装与运输方便性得到了改善。

本发明公开了一种新的头孢孟多酯钠化合物的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.2±0.2，5.2±0.2，6.1±0.2，7.5±0.2，8.6±0.2，9.2±0.2，10.2±0.2，10.6±0.2，14.4±0.2，15.2±0.2，16.0±0.2，17.8±0.2，18.1±0.2，18.5±0.2，19.4±0.2，19.8±0.2，20.4±0.2，20.7±0.2，21.5±0.2，22.4±0.2，27.2±0.2，31.2±0.2度处有特征峰，如图1所示。

所述的头孢孟多酯钠化合物的晶体，其DSC分析结果显示，在96±2℃有吸热峰，如图2所示。

所述的头孢孟多酯钠化合物的晶体，其晶体外形如图3所示。