[发明专利]轴手性异构体及其制备方法和制药用途

说明书

发明领域

本发明涉及两种轴手性异构体及其可用药盐，其制备方法，以及这两种轴手性异构体或其药物组合物 的制药用途。

发明背景

Lesinurad(CAS：878672-00-5，RDEA594)作为一种降血尿酸试剂，是由ArdeaBiosciencesInc公司在专 利(W2009070740)里首次报道的，其合成路线如下。

合成路线1：

在随后的多篇专利中(WO2011085009，WO2011126852，WO201159732，WO2012050589， WO2012092395，WO2014008295)，ArdeaBiosciencesInc公司对Lesinurad及其钠盐的合成生产，与秋水仙 碱(colchicines)，非布索坦(Febuxostat)和别嘌呤醇(Allopurinol)等药物的联合用药都做了详尽的报道。

中国专利CN103524440A也报道了另外一种合成Lesinurad及其中间体的方法，如下。

合成路线2：

已经报道的这些专利都没有明确提及Lesinurad是具有轴手性的一对手性旋光异构体的混合物，都没 有具体报道详细的分离技术和详细的手性合成技术，以及这一对手性旋光异构体的具体参数。

发明内容

本发明提供了左旋或右旋的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其以单一轴手性异构体形式或富含 一种轴手性异构体形式存在。

本发明的一个方案中，其中一种轴手性异构体的含量≥60％，优选≥70％，更优选≥80％，更优选≥ 90％，最优选≥95％。

本发明还提供了式(II)化合物：

本发明的一个方案中，式(II)轴手性异构体过量≥95％。

本发明还提供了式(III)化合物：

本发明的一个方案中，式(III)轴手性异构体过量≥95％。

本发明还提供了制备上述化合物的方法，其包括式(IV)所示路线：

其中，Y选自O、NH或N(W)；W选自烷基，其任选地被卤素、OH、CN或NH₂中的1、2或3个所取代；

优选地，上述手性分离是指SFC分离；

优选地，上述W选自C_1-6烷基，其任选地被卤素、OH、CN或NH₂中的1、2或3个所取代。

优选地，上述W选自甲基、乙基、丙基、三氟甲基、三氟乙基。

本发明还提供了制备上述化合物的方法，其包括式(V)所示路线：

其中L选自O、NH或N(R)；

R代表手性基团，其选自手性的烷基、杂烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基；

所述手性基团任选地被卤素、OH、CN或NH₂中的1、2或3个所取代；

优选地，所述非手性分离是指重结晶、薄层色谱分离、柱层析分离、快速过柱机分离、使用非手性填 料的制备色谱柱分离。

本发明还提供了制备上述化合物的方法，其包括式(VI)所示路线：

其中，X选自F、Cl、Br、I、磺酸酯；R’选自F、Cl、Br、I或OH。

本发明制备方法的一个方案中，所述水解是在强碱条件下进行。

本发明制备方法的一个方案中，所述强碱优选自LiOH、NaOH、或者KOH。

本发明制备方法的一个方案中，所述R选自苯烷基或所述苯烷基中烷基上的C任选地被N、O、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)₂、C(＝O)NH、S(＝O)NH、S(＝O)₂NH或NHBoc中的一个或多个所替代。

本发明制备方法的一个方案中，R优选自

本发明制备方法的一个方案中，所述溴化试剂为Br₂/碱。