[发明专利]双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

权利要求书

1.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于其具有通式Ⅰ的结构：

及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：Ra,Rb,Rc独立选自H、卤素、-CF₃、-CN、-NO₂、OH、NH₂、-L-C₁-C₆的烷基、-L-C₁-C₆的烯基、-L-取代或非取代的杂芳基、或-L-取代或非取代的芳基，其中L是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)₂、NH、C(O)、CH₂、-NHC(O)O、-NHC(O)或-C(O)NH，X选自卤素，优选为氟、氯和溴。

2.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于其具有通式II的结构：

及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：每一个Rd独立地是H、卤素、-CF₃、-CN、-NO₂、-OH、C₁-C₃的烷氧基、或-NH₂，X选自卤素，优选为氟、氯和溴。

3.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于其具有通式III的结构：

及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X选自卤素，优选为氟、氯和溴。

4.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述活性组分是如权利要求1至3中任意一项所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。

5.如权利要求1至3中任意一项所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性或者治疗从布鲁顿酪氨酸激酶活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症中的应用。

6.如权利要求1至3中任意一项所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在单独或和其他药物联合使用治疗细胞增生疾病如癌症中的应用。

7.如权利要求1至3中任意一项所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在单独或和其他药物联合使用治疗自身免疫性疾病如红斑狼疮中的应用。

8.制备如权利要求1所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其药学可接受衍生物的方法，其特征在于包括如下步骤：

化合物1与R₁B(OH)₂在磷酸钾、钯催化剂及合适的溶剂或混合溶剂如二氧六环/水存在下，回流反应24小时，得到的化合物2在三苯基磷、DIAD及合适溶剂如THF存在下，与Boc保护的3-羟基哌啶反应得到化合物3，随后在酸性条件下水解制备关键中间体4，该关键中间体在DCC及合适溶剂如DCM存在下，与取代丙烯酸片段缩合反应，得到通式I化合物。