[发明专利]TGF-β1受体阻断剂在制备治疗包虫病的药物中应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗包虫病的方法，具体涉及TGF-β1受体阻断剂在制备治疗包虫病的药物中应用，属于生物医药领域。

背景技术

包虫病(Hydatid disease)又称棘球蚴病，是棘球蚴寄生于中间宿主引起的一种严重影响人畜健康的寄生虫疾病。包虫病在手术治疗过程中或者在正常患者体内，由于包囊意外破裂，部分原头节可能进入组织内，造成再次感染，也给包虫病的治疗带来很大困难。

针对包虫病的治疗，本领域已发展出了多种治疗方案，主要是以外科手术为主，内科药物化疗为辅的方法。但此方法有许多弊端，如手术治疗对人体损伤较大，且易复发。目前，主要的抗包虫病药物有吡喹酮和苯并咪唑类药物两大类，但是由于这两类药物仍然存在许多不足之处，如：毒副作用较大，且个体差异性大，有的患者不能耐受，或产生耐药性，有文献报道，其化疗在随访一年中仅有30％的患者被治愈，30％～50％的患者改善，并且疗效不稳定。

另外，包虫病与其他寄生虫病一样，是一个慢性感染过程，其对宿主的作用也是慢性而持久的过程，两者之间的相互作用及其致病的免疫机制十分复杂，加之此病发病隐匿，多数患者都是因包虫病的并发症而来医院就诊。

为了进一步提高治疗效果，近年来，国内外学者在包虫致病机理、新型抗包虫药物等领域开展了大量的研究和临床工作。

转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。TGF-β1属于分泌性多肽因子，分布于多种组织细胞中，TGF-β1是种多功能生长因子。TGF-β具有调节细胞增殖、生长控制、分化、刺激细胞外基质的形成、增加粘附分子表达和抑制免疫应答等多种生物功能。

CD4⁺CD25⁺调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)是体内天然存在的、具有独特调节功能的T细胞亚群，其不同于Th1和Th2，它通过分泌抑制性细胞因子TGF-β1和IL-10细胞膜分子或与其他细胞直接接触等方式发挥广泛的免疫抑制作用，抑制体内T淋巴细胞及NK细胞等多种免疫细胞的增殖和活化。包虫病患者血清中发现，IL-10和TGF-β在包虫病组的表达显著高于健康对照组；体外小鼠实验发现，原头蚴/囊液与小鼠淋巴细胞共培养组TGF-β1显著高于对照组；提示可能在这种特殊感染状态下，能够增强免疫抑制相关性免疫应答刺激Treg细胞，从而加强对宿主的免疫抑制作用。

研究发现，虫体之所以能在宿主体内长期生存，依赖于对宿主的免疫逃避功能。目前关于虫体免疫逃逸的研究主要是Th1/Th2的漂移可能产生的免疫逃避。Treg细胞是一种新型的T细胞亚群，是有别于Th1和Th2效应T细胞，在包虫病病灶附近发现Treg细胞的特异性因子及相关因子TGF-β、IL-10高表达，申请人通过之前的研究发现，细粒棘球蚴/囊液感染可使小鼠Treg细胞数量、特异性因子及相关因子TGF-β增加。因此，理论上讲，利用TGF-β1受体阻断剂在可用于预防包虫病的复发，但是如何利用TGF-β1受体阻断剂制备用于治疗包虫病，特别是针对细粒棘球蚴感染中的宿主，尚无报道。

从目前的临床实践看，包虫病的临床诊断和防治研究工作尽管已经取得了很大的进步，但是，研发一种毒副作用小、药效稳定、能有效治疗细粒棘球蚴感染并预防其复发的药物及其应用，仍然是本领域亟待解决的难题。

发明内容

本发明的目的是通过深入研究探索一种利用TGF-β1受体阻断剂有效治疗细粒棘球蚴感染及其复发的方法。

申请人深入研究了包虫病发病的生物学机理以及感染初期宿主免疫应答机制。申请人通过建立细粒棘球蚴感染小鼠动物模型，研究发现细粒棘球蚴通过促进脾细胞分泌抑制性分子TGF-β1而促使CD4⁺CD25⁺T细胞分化，从而下调NK细胞活性受体NKG2D的表达，最终抑制NK细胞对细粒棘球蚴原头蚴的杀伤，而形成对宿主的免疫逃避。为此，在理论上讲，如果能够有效抑制包虫虫体在宿主体内的免疫逃逸，重新激活宿主机体的免疫反应，就能够有效治疗细粒棘球蚴感染及其复发症。

具体地说，本发明是通过如下技术方案实现的：

TGF-β1受体阻断剂在制备治疗包虫病的药物中应用，该应用方法包括对细粒棘球蚴感染中的宿主应用一定量的TGF-β1受体阻断剂。