[发明专利]具有抗肿瘤活性的4,6‑二甲基‑2‑巯基嘧啶‑1,2,3‑三氮唑类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤活性药物的合成技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的4,6-二甲基-2-巯基嘧啶-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法。

背景技术

嘧啶是一类由2个氮原子和4个碳原子构成的含有共扼二键的六元杂环，嘧啶环的2,4,5,6位均可以发生取代反应，生成相应的取代嘧啶类化合物。尽管嘧啶在自然界中并不存在，但是嘧啶类化合物是生命活动中一类很重要的物质，广泛存在于人体及生物体内，如核酸中最常见的形成DNA和RNA的五种碱基中的三种即是嘧啶的衍生物：胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。在农药和医药中，含嘧啶环的化合物也占有很重要的地位。含嘧啶杂环的农药除了在杀虫、杀菌和除草三大领域起着重要作用外，还在植物生产调节剂等方面有着广泛作用，而含嘧啶杂环的医药主要集中在抗病毒和抗肿瘤方面，如5-氟尿嘧啶、伊马替尼等。4,6-二甲基-2-巯基嘧啶是一种含有巯基的嘧啶环类化合物，具有抗白血病、抗甲状腺肿大、抗真菌、抗肿瘤和抗结核菌生长等作用，在医学上具有潜在的应用前景，同时可以用作金属缓冲剂或电镀添加剂(化学与生物工程, 2007, 10: 77-78)。另外，已经报道巯基嘧啶可以和许多过渡金属形成单齿或双齿配合物，以及形成稳定的四元环螯合物或通过N、S原子与三个金属原子形成簇配合物，这些金属配合物也同样具有生物活性，能产生抗菌、抗惊厥和抗痉挛的作用(Inorg. Biochem., 1997, 65(3): 207-217)。

    2001年，Meldal和Sharpless分别独立发现了铜催化叠氮化物端基炔类化合物的加成反应(CuAAC)，该反应具有原料易得，反应操作简单，条件温和，产物收率高，立体选择性好，产物易纯化、反应后处理及产物分离简单方便等特点。1,2,3-三氮唑基团在化学以及医药领域具有十分重要的地位，许多含有1,2,3-三氮唑环结构的化合物，因具有很好的生理活性而被开发成各种药物。例如：β-内酰胺抗生素他唑巴坦，它是继克拉维酸、舒巴坦两种抑制剂之后的第三种应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。此外，“点击反应”后生成的氮杂唑基团具有芳香环的稳定性，不易分解，可耐受强酸、强碱，并能在多种氧化还原条件下保持稳定(J. Org. Chem., 2003, 68: 5381-5383)。

    超临界流体萃取技术的兴起虽然只有数十年时间，但由于这种技术的优越性能和良好的应用前景，许多科研人员进行了广泛深入的研究，现已初步实现工业化，成为超临界流体技术中最成熟、应用最广泛的一种。临界流体具有类似气体的扩散性及液体的溶解能力，同时兼具低黏度，低表面张力的特性，使得超临界流体能够迅速渗透进入微孔隙的物质。因此用于萃取时萃取速率比液体快速而有效，尤其是溶解能力可随温度、压力和极性而变化。超临界流体作为反应介质主要有：超临界H₂O和超临界CO₂作为溶剂的化学反应。研究超临界流体化学反应现已成为开发绿色化学最为活跃的项目，特别是超临界CO₂。超临界CO₂的最大优点是无毒、不可燃及廉价等。二氧化碳在超临界的状态下，性质会发生变化，其密度近于液体，粘度近于气体，扩散系数为液体的100倍，因而具有惊人的溶解能力。超临界二氧化碳的临界温度是31.26℃，临界压强是7.3MPa，可操作性强，超临界条件容易满足。将超临界技术应用于化学发应，不仅可以使反应体系物料接触更充分、有效碰撞增加，也更契合“绿色化学”的主题。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单、反应迅速且节能环保的具有抗肿瘤活性的4,6-二甲基-2-巯基嘧啶-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗肿瘤活性的4,6-二甲基-2-巯基嘧啶-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于：以4,6-二甲基-2-巯基嘧啶端基炔类化合物                                                和叠氮化合物为原料，以铜丝为催化剂，以超临界流体为反应溶剂，在超临界反应装置中反应制得4,6-二甲基-2-巯基嘧啶-1,2,3-三氮唑类化合物，其结构通式为，其中取代基R为Cl、CH₃、NO₂、Br或F中的一种或多种，取代基R为苯环上的邻位、间位或对位。