[发明专利]一种难溶性抗肿瘤药物胶束制剂及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种胶束制剂及其制备方法，具体涉及一种难溶性抗肿瘤药物胶束制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。

我国抗肿瘤药物的研究工作近年来发展很快，仅2001年国家自然科学基金抗肿瘤药物药理学的自由申请项目就达40项，已成为药理学中申请项目最多的分支学科。其研究内容主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，内容大多针对难治性实体瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等

随着生命科学和高分子材料科学的迅猛发展，环境敏感高分子材料在智能药物控制释放体系中的研究与应用举足轻重，对pH及温度敏感型生物可降解高分子材料的研究备受关注。这类高分子材料按结构和性质分为嵌段共聚物、接枝共聚物、阳离子聚合物和阴离子聚合物等。对于嵌段共聚物而言，根据链段排列规律，又可分为A-B型二嵌段，A-B-A和B-A-B型三嵌段共聚物，主要有聚氧乙烯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸和聚己内酯等组成。这类材料易于与组织蛋白结合，具有良好生物相容性，可被用作多种药物释放体系载体，如蛋白质、多肽、抗原、难溶性抗肿瘤药物等。

目前，生物可降解嵌段共聚物作为药物载体主要在水凝胶、胶束、微球、纳米球等给药体系中应用广泛。通过皮下注射或植入方式局部给药，随生理条件发生相转变变成凝胶，成为药物释放骨架，发挥缓控释作用，适合作为难溶性药物、蛋白质、多肽等生物活性药物载体；作为注射给药系统药物载体，延长药物在体内循环时间，利用肿瘤部位特定的温度和pH对聚合物胶束的刺激，实现药物释放，具有一定的靶向性；以血管内注射方式给药，延长药物在体内循环时间，提高抗癌药物活性，降低突释效应，主要利用共聚物骨架的降解释放药物，作为透皮制剂压敏胶材料，具有较高的透皮累积量和百分率，减少对皮肤的刺激性。

嵌段共聚物胶束是由具有亲水性片段和疏水性片段的两亲性嵌段共聚物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，具有粒径小(一般小于100nm)、粒度分布窄、载药范围广、结构稳定、体内滞留时间长、载药量高和独特的体内分布等特点。嵌段共聚物胶束能对难溶性药物有效增溶，可作为抗肿瘤药、抗菌药、降压药、基因治疗药等药物载体，已受到了广泛地的关注。用其作为难溶性抗肿瘤药物载体不仅能提高疗效、降低毒副作用，还能对抗难溶性抗肿瘤药物的多药耐药性。因此嵌段共聚物胶束作为难溶性抗肿瘤药物载体具有广阔的发展前景。

嵌段共聚物胶束的形成取决于疏水嵌段的吸引力和亲水嵌段的排斥力。根据热力学定律，核壳界面的表面自由能较小时胶束更稳定，此时胶束收缩，界面积缩小，亲水嵌段的空间排斥力增大。界面张力和空间排斥力相互制约，形成稳定的胶束体系。

抗肿瘤药通常其水溶性均较差，做成制剂尤其是注射剂，需要加入大量的有机溶剂助溶，使用时疼痛感强烈，不良反应较多，出现红肿、红斑、过敏、瘙痒等现象，或者，做成混悬乳剂，其制剂质量稳定性差，生物利用度较低。

因此，一种既能对难溶性抗肿瘤药物有效增溶，提高疗效，又能延长药物在体内循环时间，提高药物活性，降低突释效应，增加生物利用度的药物载体是目前在本技术领域亟待解决的一项课题。

发明内容

为了解决难溶性抗肿瘤药物，尤其是注射剂的诸多临床不良反应和质量稳定性，本发明人经过长期的试验研究，研发了一种特定比例嵌段共聚物，其作为难溶性抗肿瘤药物的载体，形成嵌段共聚物胶束，大大增加了难溶性抗肿瘤药物的溶解性，提高了疗效，而且还延长了药物在体内循环时间，提高药物活性，降低了突释效应，增加了生物利用度。

本发明的目的在于提供一种共聚物载药胶束，其包含难溶性抗肿瘤药物和共聚物载体材料。

其中，难溶性抗肿瘤药物包括抗代谢类、替康类、替尼类、长春碱类、喜树碱类、铂类、霉素类、激素类等。

其中，共聚物载体材料为甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物，其中，甲氧基聚乙二醇2000分子量为5300道尔顿，,聚丙交酯分子量为4700道尔顿。