[发明专利]一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺

说明书

本发明属于化工技术领域，具体涉及一种D‑苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺，它包括以下步骤：将甲醇和D‑苯甘氨酸按顺序加入反应器中，搅拌均匀后，缓慢加入氯化亚砜，将反应器内温度控制在55℃以下，氯化亚砜加入完毕后，控制反应器内温度为55～65℃，回流反应，然后真空共沸蒸馏，最后进行控温冷却结晶，再经过滤、洗涤、干燥得到D‑苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶产品。本发明一次收率高，制得的产品纯度高、色级优，产品质量稳定，并且生产成本低、操作易于控制。

技术领域

本发明属于药物中间体的制备领域，具体涉及一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺。

背景技术

D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，英文名D-(-)-α-phenylglycine methyl esterhydrochloride(CAS No.:19883411)，分子式C₉H₁₁NO₂.HCl，熔点189-191℃，相对分子质量201.65，比旋光度([α]20/D)：+120°(c＝1，H₂O)，D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐为白色粉末或结晶，若其中混有杂质时产品会略带黄色或灰色，易吸潮。结构式如下式所示：

D-苯甘氨酸甲酯是酶法合成头孢克洛、头孢氨苄的活性侧链，其分子结构中含有氨基，易氧化，易聚合，稳定性差，不利于保存，因此有必要对其氨基进行保护。目前，通常通过把D-苯甘氨酸甲酯制成D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的形式来解决这一问题。D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐虽具有较强吸水性，但其稳定性高，可以以固体形式存在，有利于长期保存，在实验过程中更有利于活性生物酶的筛选和投料配比的确定，使用非常方便。

郑贵贤(浙江昂立制药有限公司)2014年发表的《头孢克洛活性侧链苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成》中提到的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法是采用氯化亚砜法。在35℃以下把二氯亚砜缓缓加入到甲醇溶液中，生成氯化亚硫酸甲酯，此过程放热严重，需冷却控温；待二氯亚砜滴完后，向反应体系中加入D-苯甘氨酸，加热升温至55～60℃回流一定时间，生成D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，然后降温搅拌使产物以晶体的形式析出，回收反应母液待套用。该方法在合成过程中存在以下主要问题：其一，第一步反应为放热反应，需要通过冷却控制反应温度；而第二步要求在较高温度下进行，需要加热升温，整个合成过程没有充分利用反应热，生产能耗较高。其二，采用此种方法合成D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的一次产率低，不满足工业化生产的要求，为了提高总收率，其提出反应母液需多次套用，但是在母液套用过程中，杂质会在母液中累积，使母液变黄，从而影响产品的纯度和色级等质量指标，并且容易造成产品质量不稳定。多次套用后的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的纯度可降到98％以下，色级达到3#以上。给下游企业的生产造成困难。

发明内容

本发明为解决现有技术中的问题，提供一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备工艺，本工艺合成过程充分利用反应热进行体系升温，不需要外界提供冷源和热源，能量利用更为合理；制备得到的产品纯度高、色级优、一次收率高，产品质量稳定生产工艺简便、易操作，生产成本低，适于规模化工业生产。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实施：

一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备工艺，包括以下步骤：

a.将D-苯甘氨酸和甲醇按质量比(16～40):100的比例加入反应器中，开启搅拌，完全形成悬浊液后，将氯化亚砜缓慢加入反应体系中，控制加入速率，利用反应热使反应器内温度不超过55℃，所述氯化亚砜与D-苯甘氨酸质量比为(1～1.5):1；

b.氯化亚砜加料结束后，保温，使反应器内温度维持在55～65℃，回流反应0.5～2.5h；