[发明专利]赛特铂的环糊精复合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及铂类抗肿瘤药物赛特铂的环糊精复合物及制备方法，属于抗肿瘤药物及其制剂领域。

背景技术

赛特铂(Satraplatin)代号JM216，化学名称为顺，反，顺-二氯-二乙酸-氨，环己胺合铂(IV)，英文名称为bis(acetato)amminedichloro(cyclohexylamine)platinum(IV)。赛特铂在水中的溶解度很小，低于0.5mg/ml。

赛特铂是第一个进入临床研究的具有口服活性的铂类抗肿瘤药物，目前已进入Ⅲ期临床研究。

赛特铂是单核Pt(IV)混氨配合物，结构式为：

环糊精(CDs)是由葡萄糖单元环合后由α(1,4)-葡萄糖苷单元组成的环状低聚糖。常见的有α-、β-、γ-环糊精以及取代获得的环糊精，如羟丙基-β-环糊精等，其中α-环糊精空腔最小，γ-环糊精空腔最大，而β-环糊精被认为适合于大多数常见药物的包合。

环糊精是一种环形圆锥台状分子，具有极性亲水的外表面和一个疏水的非极性空腔，由于这种特殊的结构，环糊精的疏水空腔能够容纳适宜的客分子，通过非共价结合形成复合物。这种主/客分子的相互结合是基于疏水性的分子间的相互作用力，形成的复合物可以改善难溶药物的溶解特性、稳定性和生物活性。

很多药物的溶解特性可以通过环糊精包裹而得到改善，因此，本发明制备了赛特铂的环糊精复合物，可以改善赛特铂的水溶性和稳定性，同时保留或提高赛特铂的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明公开了一种赛特铂环糊精复合物的空间结构及制备方法，该复合物的结构通过核磁共振(NMR)、傅氏转换红外线光谱分析仪(FTIR)、热重分析仪(TGA)、X射线衍射(XRD)、扫描电镜(SEM)以及量子化学计算方法等手段得到确证。

上述赛特铂环糊精复合物制备方法为：将一定配比的赛特铂和环糊精溶解在良溶剂中，搅拌一段时间后过滤除去不溶物，然后将滤液进行真空浓缩或者冷冻干燥即可获得赛特铂环糊精复合物。

上述一定配比的赛特铂和环糊精指赛特铂的物质的量和环糊精的物质的量之比，可以等于、小于或者大于1:1，其中优选2:1。

上述良溶剂，可以指水、甲醇、乙醇、甘油、1,2-丙二醇、异丙醇和聚乙二醇等单一或者混合溶剂，其中优选乙醇水溶液，但不局限于此。

上述乙醇水溶液优选体积比为乙醇：水(v:v)＝1:5。

上述过滤操作是指采用0.45μm微孔薄膜过滤器过滤，可制得粒径小于0.5μm的赛特铂环糊精复合物，但不局限于此。

采用上述方法可以制备赛特铂环糊精复合物，该复合物的物理化学性质不同于赛特铂和环糊精的物理混合物。

上述环糊精包括未经修饰或者天然的α-、β-、γ-环糊精，以及通过化学修饰获得的环糊精，其中优选β-环糊精。

上述物理混合物是通过将一定量粉末状的赛特铂与固体环糊精混匀而成，其中比例优选1:1。

上述复合物的物理化学性质指光谱性质、热稳定等。

上述赛特铂环糊精复合物中，赛特铂和环糊精按1:1结合而成。

上述赛特铂环糊精复合物，赛特铂部分或者全部基团嵌入到环糊精疏水腔内，形成稳定的复合物，其中通过赛特铂的环己烷部分嵌入形成的复合物更稳定。

上述赛特铂环糊精复合物中，赛特铂保留了原有的结构。

核磁共振(NMR)、傅氏转换红外线光谱分析仪(FTIR)、X射线衍射(XRD)、扫描电镜(SEM)等研究结果表明，采用上述制备方法，赛特铂与环糊精确实形成了复合物，不同于一般的物理混合物。

热重分析结果进一步表明上述制备方法可以获得赛特铂环糊精复合物，形成的复合物热稳定性发生改变。

上述赛特铂环糊精复合物可以改善赛特铂的溶解特性，室温下，复合物与赛特铂相比，在水中的溶解度显著提升。

上述赛特铂环糊精复合物可以提高赛特铂的稳定性，包括在酸性或者碱性溶液中的稳定性。

上述赛特铂环糊精复合物可以改善或者保留赛特铂的抗肿瘤活性。

上述抗肿瘤活性是指对肺癌、乳腺癌等癌细胞株或异种移植瘤的体外或者体内抗癌活性，例如A549和MCF-7细胞株。

上述赛特铂环糊精复合物可用于制备赛特铂注射剂、口服制剂等，包括干粉、冻干粉、水针剂、混悬剂、固体口服剂等多种剂型。

附图说明

附图1：赛特铂和环糊精形成的较稳定的复合物结构。