[发明专利]咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种咪唑并嘧啶酮类化合物、制备方法及其应用。

背景技术

人们一直都在寻找攻克恶性肿瘤的方法，但到目前为止仍然没有十分有效的治疗手段，而三大传统疗法都具有不可忽视的局限性。所以，寻找具有生物活性的细胞毒性分子诱导肿瘤细胞凋亡逐渐成为肿瘤生物治疗领域关注的焦点。肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)是近几年发现的一种强大的癌细胞抑制剂，其最大的优点是可以选择性诱导肿瘤细胞凋亡，但对正常细胞没有毒副作用，它不仅可以诱导近2/3的肿瘤细胞系发生凋亡，而且对抑癌基因突变造成的对放疗、化疗不敏感的肿瘤细胞也有较好的诱导凋亡的作用。因此，自发现至今，TRAIL一直被人们所关注并逐渐成为国内外靶向肿瘤治疗等相关研究的热点。

目前，科学家们主要通过合成重组蛋白和抗体来实现肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的治疗方式。但是，随着研究的进一步深入，这种重组形式的可溶性TRAIL被证明在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，可以诱导人正常的肝脏细胞发生凋亡，为规避这种毒性作用，人们开始研究获得TRAIL的其他途径。美国专利US2014/0335048A1公开了一种药物组合物，其有效成分为(7-苄基-4-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(TIC10)，它可以激发人体TRAIL的产生，同时能避免现有基于重组蛋白和抗体的治疗方式的弊端。但其在适用性和活性方面存在问题。

发明内容

本发明的目的就是提供一种咪唑并嘧啶酮类化合物，其能够激发人体TRAIL的产生，以用于治疗肿瘤疾病。

本发明的另一目的是提供上述化合物及其药用盐的制备方法。

本发明的进一步的目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物上的应用。

本发明的更进一步的目的是提供一种以上述化合物及其药用盐为有效成分的药物组合物。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种式(I)所示的化合物或其药学上可以接受的盐，

其中，n＝0或1，R为H，卤素，C_1-6直链、支链烷基，C_1-6直链、支链烷氧基，卤素取代的C_1-6直链、支链烷基，杂原子为氮或氧、杂原子数量为一个或两个、未取代或以烷基取代的六元杂环；Ar为单取代或双取代的芳基，所述取代基包括卤素，C_1-6直链、支链烷基，卤素取代的C_1-4直链、支链烷基；且当n＝1且R为H时，Ar不为苯基、2-氯苯基、二氟苯基或邻甲基苯基。

优选地，R为H，卤素，C_1-4直链、支链烷基，C_1-4直链、支链烷氧基，卤素取代的C_1-4直链、支链烷基，杂原子为氮或氧、杂原子数量为一个或两个、未取代或以烷基取代的六元杂环；Ar为单取代或双取代的芳基，所述取代基包括卤素，C_1-4直链、支链烷基，卤素取代的C_1-4直链、支链烷基；且当n＝1且R为H时，Ar不为苯基、2-氯苯基、二氟苯基或邻甲基苯基。

较优选地，所述R为F、Cl、Br、甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、

较优选地，所述Ar为单取代或双取代的芳基，所述取代基为F；Cl；Br；甲基或三氟甲基中的一种或两种。

更优选地，所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物之一：

本发明的化合物的制备方法中，最终产物是按照下述步骤制备的：

a.化合物1发生还原反应制得化合物2；

b.化合物2与未取代或取代的苯甲醛反应制得化合物3；

c.化合物4与碘甲烷反应制得化合物5；

d.化合物5与已取代的苄胺反应制得化合物6；

e.化合物7与丙烯酸乙酯反应制得化合物8；

f.化合物8与溴乙酸乙酯反应制得化合物9；

g.化合物9进一步反应得到化合物10；

h.最后，化合物10与化合物6反应得到n＝0的I系列化合物；化合物3与化合物6反应得到n＝1的I系列化合物。

具体可参照下述反应式进行：

其中，R和Ar的定义同前。