[发明专利]黄藤素及其组合物的制备方法及医药新用途

说明书

技术领域

本发明是关于从黄藤及同属植物中提取的黄藤素及以黄藤素为主要成分的组合物在制备具有防治老年痴呆的药物中的应用。也涉及该药物的药物制剂，本发明属于医药技术领域。

背景技术

老年性痴呆是以进行性记忆损伤以及智力丧失、抽象思维障碍、语言能力失常、认知功能障碍、意识障碍、生活自理能力及社会活动能力下降甚至丧失为特征的进行性大脑退行性疾病。其发病机理不清楚，是一种非常复杂的神经和细胞衰老过程。因此老年性痴呆的预防和治疗目前仍是一个世界难题。目前临床治疗药物可分为抗β-淀粉样蛋白沉积药物、拟胆碱药物、促乙酰胆碱释放药物、细胞生长因子促进剂和脑功能改善药物等。已上市或正在进入临床研究的药物有乙酰卡尼汀、他可林、维那克林、水飞蓟素、毒扁豆碱、盐酸多奈哌齐等。已上市的药品毒副作用都较大，故此研究开发毒副作用小、安全有效的抗老年痴呆药物具有重要意义。

黄藤(Fibraurea recisa Pierre)属于防己科(Menispermaceae)天仙藤属(Fibraurea Lour.)植物，其干燥的藤茎又称黄莲藤、大黄藤、金锁匙、土黄莲等，集中分布在热带和亚热带地区，常见于海拔180-1000米的山野沟谷中。我国主要分布在云南、广西等地，毗邻的缅甸、越南、老挝、柬埔寨等国也有分布。黄藤富含生物碱、内酯类等活性天然化合物，是当地少数民族常用的中药和天然染料。其药用 始见于《本草纲目》：“黄藤生岭南，状若防己，俚人常服此藤，纵饮食有毒，亦自然不发。气味甘苦平无毒”。其具有清热解毒、利尿、抗菌、消炎等药效，而且能够防治多种感染性疾病，如皮肤病、恶性疟疾等。经现代药理学研究证明其主要药效活性成分为异喹啉类生物碱：黄藤素、药根碱等，在1977年载入《中国药典》，主治上呼吸道感染、急性扁桃体炎、结膜炎、胃肠炎、急性盆腔炎、阴道炎等。但到目前为止，在国内外尚未见到从黄藤中提取的黄藤素及以黄藤素为主要成分的组合物用于预防和治疗老年痴呆症的报道。本发明具有广泛的应用前景。

黄藤素(fibrauretin)的结构式

发明内容

本发明目的之一是提供黄藤素及以黄藤素为主要成分的组合物在治疗和预防老年痴呆症中的应用。具体的说是黄藤素及以黄藤素为主要成分的组合物用于制备防治老年痴呆药物的新用途。黄藤素及以黄藤素为主要成分的组合物经酶学研究表明，均具有明显抑制乙酰胆碱酯酶的活性；经动物试验证明，均具有显著改善痴呆小鼠学习记忆功能，并能明显提高SOD的活性，降低MDA的含量。并且研究表明，黄藤素较以黄藤素为主要成分的组合物具有更强的药理活性。

本发明的另一目的是，提供了以黄藤素为主要成分的组合物在制备具有防治老年痴呆药物中的应用，组合物主要含有黄藤素、药根碱、千金藤碱、千金藤宁碱和小檗碱。更确切的说，黄藤素占50-85％，药根碱占1-5％，千金藤碱占0.5-4％，千金藤宁碱占0.5-3％，小檗碱占0.2-3％，组合物中总生物碱的含量不低于95％。

本发明首次采用大孔树脂分离黄藤生物碱组合物、采用常压ODS柱分离黄藤素，没有利用三氯甲烷、苯、乙醚、甲醇等有毒的有机试剂分离纯化黄藤素生物碱组合物，只是利用酸性乙醇提取，树脂分离，可以大量制备，并且可操作性强，对环境的污染小，具有明显的技术进步和创新性。

本发明的突出贡献在于：本发明出乎意料的发现，黄藤素具有很强的防治老年痴呆的作用。由于黄藤素为主要原料的制剂收载于中国药典，已经有二十多年的应用历史，证明无任何毒副作用，所以本发明具有开发成防治老年痴呆新药的优越性。

本发明的另一突出贡献在于：本发明出乎意料的发现，黄藤素及组合物具有很强的防治老年痴呆的作用，较小檗碱及药根碱具有更强的药理活性，并且黄藤素体外抑制乙酰胆碱酯酶的活性是阳性对照药盐酸多奈哌齐的20倍，黄藤素组合物体外抑制乙酰胆碱酯酶的活性是阳性对照药盐酸多奈哌齐的14倍，本发明为老年痴呆患者提供一种新的化合物及药用组合物，具有明显的创新性及适用性，也说明了本发明组合物主要活性成分是黄藤素。

本发明还提供了黄藤素及以黄藤素为主要成分的组合物的药物 制剂。主要是口服制剂，主要选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、口服制剂中的任何一种。

本发明的另一目的是提供了黄藤素及黄藤素为主要成分的组合物的制备方法，其特征在于：