[发明专利]积雪草酸衍生物、其制备方法及其在制备抗抑郁药物中的应用

说明书

本发明提供一种符合通式(I)的积雪草酸衍生化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其任何光学异构体，或任何互变异构体：本发明还提供上述积雪草酸衍生化合物的制备方法，通过微生物对积雪草酸进行结构修饰得到的。本发明还提供一种如上述任一所述积雪草酸衍生化合物或由上述任一所述制备方法制备的积雪草酸衍生化合物用于制备抗抑郁药物的应用。通过小鼠强迫游泳实验和小鼠悬尾实验研究表明本发明的积雪草酸衍生化合物具有较高的抗抑郁活性。

技术领域

本发明属于天然药物化学领域，涉及一种化合物，尤其涉及一种积雪草酸衍生物及其制备方法及其在制备抗抑郁药物中的应用。

背景技术

积雪草酸，又名亚细亚酸，是从药用伞形科植物积雪草(Centella asiatica(L.)Urban)中提取的乌苏烷型五环三萜类化合物，其结构式为：

由于积雪草酸具有广泛的生物学活性，因此被广泛应用于天然药物化学领域，对抗肿瘤、改善认知、抗糖尿病、抗炎、抑菌、促进伤口愈合等方面具有很好的效果。

抑郁症是一种常见而易被忽略的精神疾病，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动型激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚至数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。据世界卫生组织公布，各种抑郁症患病占全球人口3％-5％。预计到2020年，抑郁症将成为全球的第二大常见疾病。因此，迫切需要安全、高效、低廉的抗抑郁药。

目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI，代表药物氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，代表药物文拉法辛和度洛西汀)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA，代表药物米氮平)等。传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂由于不良反应较大，应用受到限制。

发明人经多年研究发现积雪草酸具有较好的抗抑郁作用，例如在CN1256090C中详细提供了积雪草酸的抗抑郁作用，但是其生物利用度较差，因此需要寻找一种抗抑郁活性好、生物利用度更优的积雪草酸衍生物。

发明内容

本发明为解决现有技术中的上述问题提出的。

本发明提供了一类新的积雪草酸衍生化合物。

本发明还提供了一种上述积雪草酸衍生化合物的制备方法及其在制备抗抑郁药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一个方面是提供一种符合通式(I)的积雪草酸衍生化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其任何光学异构体，或任何互变异构体：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁可独立地相同或不同地为氢，羟基，羧基，羰基，C_1-6烷羟基，C_1-6烷羧基，C_1-6烷氧基，未取代或由C_1-6烷基、卤素、羟基或C_1-6烷氧基一取代或多取代的C_3-6环烷基，或未取代或由卤素一取代或多取代的C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6链炔基。