[发明专利]异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一系列异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其组合物、制备方法和应用。本发明还涉及该类化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的哺乳动物相关疾病药物中的应用，特别是在癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病等治疗领域中的应用。

背景技术

据世界卫生组织报告，2012年全球癌症患者和死亡病例都在不断地增加。在肝癌、食道癌、胃癌和肺癌等恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。其中，肺癌是最普遍和最致命的的癌症，2012年约新增180万患者，并导致150万人死亡，中国约占此类病例的1/3以上。然而，现有的抗癌药物尚不能取得满意的治疗效果。因此，开发新型作用机制的抗肿瘤药物具有重要意义。

组蛋白的乙酰化对于基因转录具有重要的调控作用。组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是调节这个过程的关键酶。当组蛋白中特定赖氨酸残基的末端氨基被HATs乙酰化后，组氨酸和DNA之间的作用减弱，DNA呈舒展状态，使转录因子容易和DNA结合位点特异性结合，激活转录和复制过程，导致基因表达。当赖氨酸残基在HDACs作用下去乙酰化后，末端氨基被质子化，正电荷密度增加，组蛋白通过静电相互作用和带负电荷的DNA之间作用增强，使染色体紧缩从而造成基因沉默，最终导致转录过程被抑制，刺激肿瘤细胞增殖。

在正常生理条件下组蛋白的乙酰化和去乙酰化过程处于一种动态平衡的状态。当细胞发生转化时，HDACs异常表达，去乙酰化作用增强，改变了稳态平衡，DNA呈紧缩状态，阻止基因表达，降低肿瘤抑制基因的活性(如p21，p27)，造成无限制的细胞增殖，从而导致肿瘤的产生。

HDAC家族在细胞生长，分化，代谢，凋亡等各个方面都有重要的功能。目前发现HDACs有18个亚型，主要分成I、II、III、IV四个家族。其中I家族包括HDAC 1、2、3、8四种亚型，在许多肿瘤细胞株中都普遍表达，因而更受重视。IIa家族主要有HDAC 4、5、7、9四种亚型，IIb家族有两个催化区域，主要有HDAC 6、10两种亚型，IV家族只有HDAC 11一种亚型，其中I家族位于细胞核中，其他的II、IV家族在细胞核和细胞质中都存在。I、II、IV家族的HDAC都是Zn2+依赖酶，而III类家族属于NAD+依赖的蛋白酶。

研究发现在许多肿瘤细胞中都存在某些HDAC亚型高表达，主要表现为I家族(1、2、3、8)和IIb家族HDAC 6亚型的高表达。如在结肠癌中HDAC 1、2、3、8亚型高表达，胃癌中HDAC 1、2、3亚型高表达，乳腺癌中HDAC 4、6亚型高表达，这也证实了HDACs的活性与癌症的发生有关，因此HDACs成为一个非常有前景的抗肿瘤药靶而日益引起重视。

HDAC抑制剂通过抑制HDAC，增加组蛋白乙酰化程度，使得它们在细胞核内堆积，增加肿瘤抑制基因的活性，激活一些下游效应，包括肿瘤细胞的凋亡、分化和增殖的减少，从而达到抗肿瘤的目的。

HDAC抑制剂主要有异羟肟酸类、苯甲酰胺类、环肽类、短链脂肪酸类。目前已上市和临床研究阶段的HDAC抑制剂有三十多种，其中异羟肟酸类是研究最广泛的HDAC抑制剂。TSA(Trichostatin A)是最早研究的异羟肟酸类HDAC抑制剂，虽已退出临床研究，但TSA仍常作为对照药用于化合物活性评价。对TSA结构优化得到活性较好的伏立诺他(vorinostat,Zolina，SAHA)，是广谱的HDAC抑制剂，对I家族的亚型都有效，2006年FDA批准上市，用于治疗转移性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。2014年FDA批准上市的贝利诺他(Belinostat,PXD-101)用于外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的治疗，但存在心电图QT间期延长的副作用。环肽化合物Romidepsin(FK228,Istodax)选择作用于I家族的各种亚型，2009年FDA批准上市，用于皮肤及外周T细胞淋巴瘤。

HDAC抑制剂具有抗瘤谱广、抗耐药等优势，目前这类药物跟其他药物合用有着广阔的前景。Romidepsin已被FDA认证其罕用药地位，与索拉非尼合用，用于治疗原发性肝细胞癌，显著延长生存期。Entinostat与依西美坦联合，FDA已批准为突破性疗法，用于治疗雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。