[发明专利]脂肪酸油混合物的包衣胶囊和包衣片剂

说明书

本申请是中国发明专利申请(申请日：2010年10月22日；申请号：201080058625.3(国际申请号：PCT/IB2010/002854)；发明名称：脂肪酸油混合物的包衣胶囊和包衣片剂)的分案申请。

本发明要求2009年10月23日提交的美国临时申请61/254,291、2009年10月23日提交的美国临时申请61/254,293，以及2009年10月23日提交的美国临时申请61/254,296的优先权，以上全部在此整体引入并作参考。

本发明公开总的涉及包括脂肪酸油混合物，以包衣胶囊或包衣片剂形式，适于口服给药的组合物和预浓缩物，及其使用方法。本发明公开的所述胶囊和片剂可给予受试者用于治疗性治疗和/或调节至少一种健康问题，包括例如，异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育(neuronal development)、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常、心力衰竭，以及心肌梗塞后期(post myocardial infarction，MI)。

对于人类，胆固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白复合物的组成部分，并且可通过超速离心分为高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯在肝脏中合成，引入VLDL中，并释放进入血浆中。高水平的总胆固醇(total-C)、LDL-C和载脂蛋白B(用于LDL-C和VLDL-C的膜复合物)引起人类动脉粥样硬化以及HDL-C及其运输复合物水平下降；载脂蛋白A也与动脉粥样硬化的发展有关。此外，人类心血管的发病率和死亡率与总胆固醇和LDL-C水平直接相关，并且与HDL-C水平负相关。另外，研究表明非HDL胆固醇是高甘油三酯血症、脉管疾病、动脉粥样硬化症以及相关病症的指征。实际上，全美胆固醇教育计划的成人治疗专门小组III(NCEP ATP III)将非-HDL胆固醇的减少指定为一种治疗目的。

ω-3脂肪酸可调节血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。海产品油，通常也指鱼油，是ω-3脂肪酸(包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))的来源之一，已发现可调节脂类代谢。植物油和微生物油也是ω-3脂肪酸的来源。ω-3脂肪酸对心血管疾病(例如高血压和高甘油三酯血症)的风险因素和对凝血因子VII磷脂复合物活性可产生有益的效果。ω-3脂肪酸还可以降低血清甘油三酯，增加血清HDL胆固醇，降低收缩期和舒张期血压和/或脉搏率，并且可降低凝血因子Ⅶ-磷脂复合物的活性。另外，ω-3脂肪酸通常可很好地耐受，而不引起严重的副作用。

已研发了若干种ω-3脂肪酸制剂。例如，ω-3脂肪酸油混合物的一种形式是从鱼油得到的长链、多不饱和的一级(primary)ω-3脂肪酸浓缩物，其含有DHA和EPA，例如以商标/Lovaza^TM//销售的商品。参见，例如，美国专利5,502,077、5,656,667、5,698,594和7,732,488。特别地，每1000mg的Lovaza^TM胶囊含有至少90％的ω-3脂肪酸乙酯(84％的EPA/DHA)、约465mg EPA乙酯和约375mg DHA乙酯。

然而，证据表明至少达到C₂₄的长链脂肪酸和醇才能够可逆地互变。酶系统存在于肝脏、成纤维细胞与脑中，在这些部位脂肪醇转化为脂肪酸。在一些组织中，脂肪酸可被再还原为醇。脂肪酸分子的羧酸官能团靶向结合，但这一可电离的基团会妨碍分子穿过细胞膜(例如肠壁细胞膜)。因此，羧酸官能团常常以酯而保护起来。酯的极性小于羧酸，并且更容易穿过亲脂的细胞膜。一旦进入血流，酯可在血液中再被酯酶水解为游离的羧酸。尽管血浆酶可能不会将酯足够快地水解，然而酯转化为游离羧酸的过程主要发生于肝脏。多不饱和脂肪酸的乙酯也可在体内水解为游离羧酸。

因此，本领域仍然需要改善释放和增强ω-3脂肪酸在体内的增溶作用、消化、生物利用度和/或吸收，并且保持其通过细胞膜能力的组合物和/或方法。

应当理解，无论是此前的概述还是此后的详述，都只是示例性和解释性的，且对本发明并非限制性的。

本发明公开涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物组合物，其含有：脂肪酸油混合物和至少一种游离脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA的形式选自乙酯和甘油三酯；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少一种包衣。