[发明专利]一种奥拉西坦大容量注射液组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种奥拉西坦大容量注射液组合物及其制备方法。

背景技术

静脉输液是临床治疗和急救用药及供给营养的主要途径，而药物输液性静脉炎是临床上常见的药源性疾病之一。目前普遍认为，静脉炎是形成静脉血栓的危险因素之一。人体血液的pH值为7.35-7.45，人体可耐受输液的pH范围是4-9。输液pH低于4或高于9时，会导致疼痛与静脉炎的发生，而且静脉炎的严重程度与输液的pH直接相关，pH值越低，静脉炎就越严重。日本大冢制药株式会社Kuwahara等采用家兔进行试验，结果表明滴注pH值低于4.5的输液导致静脉炎的发生率高达100％，随着输液pH值的不断升高，静脉炎的发生率及炎症的程度不断下降，pH升至6.5及以上，基本不发生静脉炎。(中国医疗前沿，2009，4(22)：13)

奥拉西坦(Oxiracetam)为吡咯烷酮类脑代谢改善药物，可用于改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆能力和学习能力，于1987年由意大利ISF公司首次开发上市。奥拉西坦的化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C6H10N2O3，结构式如下：

奥拉西坦存在羟基和羰基位于吡咯环同侧和异侧两种情况，而且这两种空间构象的奥拉西坦难以分开。羟基和羰基位于吡咯环的同侧时容易形成分子内氢键，进而导致奥拉西坦溶解度降低，析出晶体，特别是在高温地区更容易发生。奥拉西坦分子中含有酰胺键，其在水溶液中不稳定，在灭菌条件下，容易水解成杂质奥拉西坦酸，长期贮存中杂质也增加。

现有技术在控制奥拉西坦注射液的有关物质方面有一些研究，但仍存在一些问题。例如，CN103505408A制备的奥拉西坦注射液有关物质较高，且pH值在3.7左右；CN102512378B利用枸橼酸制备的奥拉西坦氯化钠注射液，虽然有关物质控制较好，但注射液的pH值仅能达到3.5左右。处于人体可耐受pH范围之外，输注后发生静脉炎的几率大大增加。又如，CN101732251虽然采用了复杂的脂质体技术，但其制备的奥拉西坦注射液的有关物质含量依然在0.2％以上。

因此，如何在有效控制奥拉西坦注射液有关物质含量的同时，保持注射液的pH值在人体可耐受的范围内，仍然是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。

发明内容

在多年的研究工作中，我们意外地发现，通过选择特定的pH调节剂(酒石酸或苹果酸)即可将奥拉西坦大容量注射液的有关物质控制在很低的水平，注射液的pH值范围也处于人体可耐受的范围之内，而且本发明奥拉西坦大容量注射液的制备工艺简单，成本低廉，非常适合工业化生产。据此，我们完成了本发明。

具体地，本发明提供了一种奥拉西坦大容量注射液，其组成如下：

其中，所述的等渗调节剂为氯化钠或葡萄糖，其中的pH调节剂选自酒石酸或苹果酸。其中，等渗调节剂优选氯化钠，用量优选0.1-2.25g；pH调节剂优选酒石酸。

作为本发明的优选技术方案，其中所述的pH优选调节至4.5-5.5。

更具体地，本发明提供了如下的奥拉西坦大容量注射液：

(1)一种奥拉西坦大容量注射液，其组成如下：

(2)一种奥拉西坦大容量注射液，其组成如下：

(3)一种奥拉西坦大容量注射液，其组成如下：

(4)一种奥拉西坦大容量注射液，其组成如下：

(5)一种奥拉西坦大容量注射液，其组成如下：

另外，本发明还提供了所述奥拉西坦大容量注射液的制备方法，包括：取原辅料，加80％注射用水溶解，用pH调节剂调节pH为4.0-6.0，加0.01-0.1％活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤脱炭，加水至全量，检测，合格后用0.22μm滤膜精滤，分装，121℃灭菌15分钟，即得。

本发明涉及的所述奥拉西坦大容量注射液的使用剂量可以根据临床医生的判断而定。

基于科学、合理的组方设计，本发明制备的奥拉西坦大容量注射液的有关物质可以控制在极低的水平(0.03％-0.06％)，同时其pH值(4.0-6.0)也非常适合输注于人体。另外，本发明奥拉西坦注射液的制备工艺简单，成本低廉，非常适合工业化生产。因此，与现有技术相比，本发明取得了突出的实质性特点和显著的技术进步。

具体实施方式

具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。