[发明专利]双硫仑植入剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的双硫仑植入剂及其制备方法，在人体内可以缓慢稳定的释放双硫仑药物成份，属于医药技术领域。

背景技术

双硫仑（disulfiram，DS），又名二硫化四乙基秋兰姆、戒酒硫，1881 年首次被合成出来，最初用作橡胶工业中橡胶硫化的催化剂。19 世纪30 年代DS 第一次作为药物，用作疥疮的治疗；随后，人们发现双硫仑与铜离子具有很强的螯合作用，能够降低含铜呼吸酶的活性，而肠内蠕虫对双硫仑极为敏感，因此双硫仑又被作为驱虫剂使用；1948 年哥本哈根的两名医生Hald 和Jacobsen 偶然发现，服用驱虫剂双硫仑后饮用少量酒，立即能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状。人们把这种在接触双硫仑后饮酒出现的症状称为双硫仑样反应。双硫仑的化学结构如下：

双硫仑是乙醛脱氢酶抑制剂，服用双硫仑后，酒精代谢时血液中乙醛的浓度可以升高5到10倍，血液中乙醛的累积会产生复杂的很难受的症状，称为双硫仑样反应，这种反应与双硫仑和酒精的剂量成正比，会持续到酒精完全代谢完。美国1951年批准双硫仑作为治疗酒精依赖的药物，在服药期间如果饮酒，会产生恶心、头痛、心率加快等不适反应，从而产生对酒精的厌恶，达到不再饮酒的目的。

现有技术主要公开了双硫仑的制备及其在抗菌、抗白内障方面的作用：在中国专利CN 1316422A（公开号）中公开了乐清市超微细化工有限公司发明的“二硫化四乙基秋兰姆的制取工艺”。其涉及发明了一种二硫化四乙基秋兰姆的制取工艺，并未涉及其作为药物的治疗作用和制剂研究。

在中国专利CN101939026 A（公开号）中公开了e-生物有限公司发明的“抗菌联合治疗”。其涉及发明了包含具有治疗活性的咪唑或其衍生物以及双硫仑或其衍生物的组合物，作为用于治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染的组合制剂，未涉及双硫仑的制剂工艺研究。

中国专利CN102335140A公开了双硫仑能够靶向作用于多个信号通路，在抗肿瘤方面具有积极作用：双硫仑（DS）能够和拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ中关键的巯基作用形成混合的二硫化物，从而抑制拓扑异构酶Ⅰ和拓扑异构酶Ⅱ的活性，阻止肿瘤细胞DNA 双链的解旋、转录和复制，并导致肿瘤细胞中双链或单链DNA 的断裂[8] ； 金属蛋白酶（MMPs）是活性中心含有锌的内肽酶，它与肿瘤细胞的转移密切相关；DS 通过与MMPs 活性中心的锌螯合，抑制MMPs的活性，减少肿瘤细胞株MMP-2 和MMP-9 的表达，阻止肿瘤细胞的侵润和转移[9] ； 核转录因子（NF-κB）是一个与抗细胞凋亡和化疗耐药性有着密切关系的因子；DS 通过抑制蛋白酶体活性间接抑制NF-κB 的表达，进而抑制肿瘤细胞的生存、增殖和转移，同时减少了P- 糖蛋白（P-gp）、多耐药相关蛋白1（MRP1）和米托蒽醌耐药相关蛋白的ATP 外排泵的表达，降低化疗药物耐药性，增加耐药肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[10,11] ； DS 能够与活性氧（SOD）活性位点中的铜和锌结合，抑制超氧化合物岐化酶（SOD）活性，增加细胞内ROS 含量，诱导肿瘤细胞凋亡。

但是在作为治疗肿瘤和酒精依赖的药物时，患者需长期用药，口服给药途径，由于首过效应存在，导致生物利用度不高，而长期注射给药，患者的顺应性很差，需开发一种新的适于便于长期用药的给药制剂，从而满足患者的临床需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种可制备长效双硫仑植入剂及其方法，并采用一种可注射的方式将药物制剂植入到人体皮下脂肪层，从而可以有效提高药物的治疗效果和依从性。

本发明提供一种双硫仑植入剂，其包含双硫仑60-80份、可生物降解的高分子材料20-40份。

所述的双硫仑植入剂，其包含双硫仑75-80份、可生物降解的高分子材料20-25份。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料粘度系数在以氯仿为溶剂25℃下为0.5~1.2dl/g。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料粘度系数在以氯仿为溶剂25℃下为0.7~0.9 dl/g。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料相对分子量应在3万~12万。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料相对分子量为7万~8万。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物，聚己内酯、聚丁二醇丁二酸酯、聚苯胺、聚碳酸酯和聚天冬氨酸中一种或两种以上的组合。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料为消旋聚乳酸、左旋聚乳酸或右旋聚乳酸