[发明专利]含活性成分普瑞巴林的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种能够提高胃内滞留时间的稳定的口服药物组合物，适合每日服用一次。

背景技术

普瑞巴林与中枢神经系统中α₂-δ位点(电压门控钙通道的一个辅助性亚基)有高度亲和力，并且涉及与脑神经元活性的调节相关的内源抑制性神经传递质γ-胺基丁酸(GABA)有关。普瑞巴林具有抗癫痫发作活性，且适用于治疗以下病症：癫痫、疱疹神经痛等。普瑞巴林胶囊剂为速释制剂，用于以上适应症的治疗时用法为每日2或3次施予患者。对于需要长期服药的患者而言，QD服药可提高患者的顺应性。每日服药一次还可降低药物在血液中的Cmax而减轻或避免潜在、不希望的与剂量有关的副作用，还可通过增加在血浆中的最低浓度Cmin而增加药物功效。

临床研究表明，普瑞巴林在人类的小肠和升结肠中可吸收，但在结肠肝曲外较少吸收，表明普瑞巴林的平均吸收窗平均约为6小时或更短，每天多次给药，会导致药物的血药浓度产生明显波动，必须频繁给药以保持相当稳定的血药浓度。普瑞巴林的有效剂量是150-600mg/天，是以分剂量给予的。普瑞巴林胶囊每天服用3次，会导致药物血药浓度迅速升高，继而由于药物分布、代谢和排泄，药物浓度迅速降低。所以速释制剂的药物利用率较低。一般的缓释制剂技术效果不理想，提高药片在胃中的滞留时间，从而提高药物的吸收是个较好的思路。

专利CN101330907同样为含普瑞巴林的每日服用一次的缓释给药组合物，该专利溶胀剂仅仅限于使用了交联聚维酮达到药片膨胀效果。对比了交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠的药片膨胀能力，结果表明交联羧甲基纤维素钠同交联聚维酮在药片纵向膨胀能力上相近，横向膨胀能力交联羧甲基纤维素钠好于交联聚维酮，结合本产品的片形，优选交联羧甲基纤维素钠，同时，交联聚维酮本身含过氧化物，形成的组合物存在稳定性风险。

发明内容

本发明提供一种含普瑞巴林的药物组合物，适合每日口服一次，减少用药次数，降低血药浓度峰谷比，同时通过选用合适的溶胀剂，不仅能够达到胃内滞留，还可避免过氧化物带来的稳定性问题，提高了产品的稳定性，同时实现了每天服药一次即可达到治疗效果，与速释制剂生物等效。释药机制为：本组合物接触水性介质可快速体积膨胀，延长药片在胃中滞留时间，通过缓释骨架材料，缓慢释放药物，提高药物吸收，减少服药次数。

本药物组合物经口服进入胃中，接触胃液后，快速吸水膨胀，延长胃排空时间，并持续释放活性成分，最终，药物组合物离开胃部进入小肠，在小肠中持续释放普瑞巴林。延长活性成分在胃内的释放时间可有效加宽与速释给药相关的吸收窗，从而允许QD给药。

本发明的一种药物组合物，包含活性成分和赋形剂，所述活性成分为普瑞巴林或其药学上可接受的盐，赋形剂包括基质形成剂和溶胀剂，所述基质形成剂为聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，所述溶胀剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、聚氧乙烯之一或其任意组合。

本发明中的基质形成剂聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物，为1-乙烯基-吡咯烷-2-酮的均聚物，分子量Mw通常为约1×10³至约1×10⁷、约2.5×10³至约3×10⁶或约1×10⁴至约1×10⁵。该聚合物购自BASF，其商品名为KOLLIDON SR。该聚合物是聚醋酸乙烯酯与聚维酮以8:2比例混合的喷雾干燥物理混合物。含80％聚醋酸乙烯酯(分子量Mw约为450000)与19％聚维酮K30.另约含0.8％十二烷基硫酸钠和约0.6％的二氧化硅作为稳定剂。所述基质形成剂在一定程度上可以调节药物释放，可用于调节片重。

其中所述溶胀剂为水溶性或水不溶性聚合物，所述溶胀剂遇到水性介质，可快速吸水使体积得以迅速膨胀，从而使整个药片体积增加，达到胃内滞留的效果。且溶胀剂还可以通过例如产生通道或通过形成亲水胶体而影响药物释放速率。溶胀剂种类不同，其溶胀效果具有区别，体现在药片整个体积、横向、纵向等的膨胀程度具有较明显差别，结合本产品的药片外形及溶胀剂的溶胀能力，优先选择交联羧甲基纤维素钠，可购自德国JRS，商品名为VIVASOL；也可购自美国FMC，商品名为Ad-Di-Sol。