[发明专利]一种含1,2,4‑三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的制备方法及其对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌等细菌，苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌和马铃薯晚疫病菌等真菌具有抑制作用的用途。

背景技术

随着科技的发展，在生产生活的应用中，杀菌剂从早期的无机化合物逐渐发展为有机物。其中某些有机杀菌剂毒性较大且对环境造成污染，不符合时代发展的主题，且它们大多是保护剂，在应用上存在局限，已逐渐被淘汰。内吸剂由于其防治效果好，性能逐步提高，已成为现代杀菌剂的主体。

中国自50年代起主要发展保护性杀菌剂，70年代以来开始发展内吸性杀菌剂。杀菌剂对农业的增产保护作用越来越突出，同时不断被众多农民所接受。中国作为农业大国，随着农业现代化的不断提升，杀菌剂必将快速发展。

喹唑啉类衍生物具有优良的生物活性，已在医药和农药领域得到了广泛的应用，如抗癌、杀菌、杀虫、抗炎、抗肿瘤、抗烟草花叶病毒(TMV)等。部分喹唑啉类化合物目前已成功开发为商品化药物，如杀菌剂氟喹唑、杀螨剂喹螨醚和抗癌药物易瑞沙等。由于喹唑啉类化合物所具有的广泛应用前景，其分子设计、合成及生物活性研究目前仍是药物化学的一个研究热点。

在众多杂环化合物中，1,2,4-三唑类衍生物由于其广谱的生物活性一直受到人们的青睐。自第一个1,2,4-三唑类杀菌剂——威菌灵问世以来，目前己报道的三唑类杀菌剂数以万计，其发展之快数量之多，是以往的任何杀菌剂所不能比拟的。目前对于该类化合物的研究和开发仍然很活跃，研究的内容和主要目标是在保留三唑环主体的基础上对其他部位进行适当的修饰和改造，以达到提高其杀菌活性并减少其用药量的目的。

综上所述，为了寻找具有高活性、低毒性、低残留且环境友好的新型杀菌剂，本发明根据活性单元拼接的原理，在喹唑啉酮的3位通过亚甲基桥引入5位含不同硫醚单元的1,2,4-三唑分子，设计合成了一类含1,2,4-三唑杂环的喹唑啉酮类衍生物，并对其进行了抗菌活性测试，以期筛选出具有较高杀菌活性的化合物，这将为新型杀菌剂的创制提供一定的理论借鉴。

发明内容

本发明目的在于筛选出抗菌活性良好的化合物，具体为提供具有高杀菌活性的含1,2,4-三氮唑硫醚单元的喹唑啉酮类化合物。

本发明为一种含1,2,4-三氮唑硫醚单元的喹唑啉酮类化合物，其结构通式如下(I)：

其中：R为苄基、邻/间/对氟苄基、邻/间/对氯苄基、邻/间/对三氟甲基苄基、间/对甲氧基苄基、邻/间/对甲基苄基、对硝基苄基、对叔丁基苄基、2,6-二氯苄基、五氟苄基、2-氯-5-氯甲基吡啶。

本发明提供的上述式(I)中的化合物对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌等细菌，苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌和马铃薯晚疫病菌等真菌具有一定的抑制活性，部分化合物表现出较好抑菌活性，因而可作为杀菌剂的有效成分。

本发明所述的一种含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于以邻氨基苯甲酸甲酯、甲酰胺、溴乙酸乙酯、水合肼、苯基异硫氰酸酯和取代苄卤或2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，经以下六步合成得到：

第一步：喹唑啉-4-酮的制备

在三口烧瓶内依次加入邻氨基苯甲酸甲酯，甲酰胺，甲酸，升温至130~140℃回流反应；6~8 h后停止反应，冷却至室温后，将反应液倒入适量的冷水中，有大量白色固体析出，然后再搅拌0.5 h，抽滤、水洗、烘干，无水乙醇重结晶得到白色絮状产物。

摩尔比：邻氨基苯甲酸甲酯：甲酰胺：甲酸=1:5.5:1.3

反应温度：130~140℃

反应时间：6~8 h

第二步：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酸乙酯的制备

单口瓶中加入喹唑啉-4-酮和碳酸钾，然后加入适量丙酮搅拌使其分散均匀后，室温下缓慢滴加溴乙酸乙酯，滴加完毕后升温回流反应，3~4 h后停止反应，冷却至室温后将反应液倒入冰水中，析出大量白色固体，抽滤、水洗、烘干得到产物。

摩尔比：喹唑啉-4-酮：碳酸钾：溴乙酸乙酯=1:1.5:1.5

反应温度：70~90℃

反应时间：3~4 h

第三步：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰肼的制备