[发明专利]一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种药物中间体3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，具体来说是一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法。

背景技术

3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物(1))是制备达比加群酯的关键中间体。达比加群酯(英文名称Dabigatranetexilate，化合物(2))是一种新型的直接凝血酶抑制剂。此药是由德国勃林格殷格翰公司发明，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。

现有技术中，例如CN102612517A，达比加群酯的合成路线如式1所示：

例如WO2006000353A1，WO2007071742A1,WO2007071743A1，达比加群酯的合成路线如式2所示：

现有技术中，3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯反应母液的后处理纯化方法：过滤，乙醇洗涤滤渣3次，合并滤液和洗液，减压浓缩，乙酸乙酯萃取残余物3次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得棕色黏稠油状物(收率：86％)。

现有技术中，3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯反应母液的后处理纯化方法：过滤，滤液减压浓缩，残余物用甲苯重结晶得类白色固体(收率：91.3％)。

现有技术中，3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯反应母液的后处理纯化方法：过滤，柱色谱(二氯甲烷-甲醇，体积比40∶1)分离纯化得绿色油状物(收率：91.56％)。

从上述现有公开的技术中可以看出，化合物(1)是达比加群酯的关键中间体，它是一种氨基化合物，是由相应的硝基化合物还原得到，后处理纯化方法过程复杂，涉及有毒药品甲苯的使用，产物性状也不是很好，不经济且不环保。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，所述的这种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法操作过程简单、不涉及有毒药品的使用、产物性状较好、经济且环保。

本发明公开了一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，包括如下步骤：

1)将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐在醋酸/水体系中被金属锌还原后的母液，先进行过滤，再进行洗涤；

2)然后采用碱液调节PH为7～8；

3)采用第一有机溶剂萃取、然后进行浓缩；

4)采用二有机溶剂溶解、然后采用硅胶吸附；

5)采用第三有机溶剂洗脱、然后进行浓缩得到白色固体，即为3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。

进一步的，所述的洗涤液为水。

进一步的，所述的碱液为NaHCO₃水溶液、氨水、Na₂CO₃水溶液、或者NaOH水溶液，所述的碱液的浓度为任意浓度。

进一步的，所述的第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中的任意一种或者两种以上的组合。优选地，所述第一溶剂为乙酸乙酯、或者二氯甲烷。

进一步的，所述的第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中的任意一种或者两种以上的组合。优选地，所述第二溶剂为乙酸乙酯、或者二氯甲烷。

进一步的，所述的硅胶为100～400目的硅胶，用量为原料1质量的1～10倍。

进一步的，所述的第三溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯与石油醚的任意一种或者两种以上按照任意比例的组合。

优选地，所述第三溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液。其中，乙酸乙酯与石油醚体积比为1：1～4。

本发明采用硅胶吸附脱色和洗脱的方法来提纯药物中间体3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，可以去除杂质和色素，得到高纯度的目标化合物。