[发明专利]一种含喹唑啉结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种含喹唑啉结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用，属于生物医药领域。

背景技术

癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，攻克癌症是目前世界性的研究课题。据世界卫生组织(WHO)报告,全世界癌症患者每年增加1000万人,死亡约700万人,到2020年,癌症患者每年将新增2000万人。目前,我国每年大约在超过160万人患癌症,130万人死于癌症,癌症正成为仅次于心血管疾病的严重危害人类健康的“第二杀手”。尽管近20年来,分子生物学的迅速发展,人们对癌症的认识开始由外及里、由细胞到分子水平的深入,并且通过化学成的方法得到了不少的抗癌药物,但这些化学合成的抗癌药大多数对人体的正常细胞产生较严重的毒副作用。如何避免传统抗癌药物的毒副作用，从而获得更安全的抗癌新药物，成为了医药工作者研究的新方向。

随着蛋白质组学和基因组学等学科的发展，人们对于药物在体内作用机制的认识逐渐深入，现代新药研究已进入合理药物设计时代，许多选择性作用于特殊靶点的药物也不断被发现。但对于某些复杂疾病如癌症、高血压、糖尿病、病毒感染及神经系统疾病等，单一靶点的药物通常很难达到预期治疗效果甚至会出现不良反应，而将几种不同单一靶点药物联用或选择使用作用于多个分子靶标的“多靶点”药物治疗复杂疾病时则会有较佳疗效。近年来，FDA先后批准了多个多靶点药物上市，如2005年和2006年分别批准了索拉非尼和达沙替尼，2007年批准了苏尼替尼和拉帕替尼等。

索拉菲尼(Sorafenib)，商品名Nexavar多吉美，是一种种口服多激酶抑制剂。它具有双重抗肿瘤作用，一方面抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤的生长，另一方面抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)等，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种含喹唑啉结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用，本申请发明人在研究索拉非尼及其与多种受体蛋白的结合模式的基础上，设计了一系列含芳香胺结构的硫脲类化合物，该系列化合物与药物靶标具有良好的匹配模式，对体外肿瘤细胞株具有良好的抑制活性。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种含喹唑啉结构的硫脲类化合物，包括具有通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，通式I结构如下所示：

其中，R₁选自H、C₁-C₈的烷基、卤素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、R₂O-、-SO₂NH₂、-NHSO₂R₃、-NR₄R₅、-CONR₆R₇、-COOR₈、R₉CO-及上述基团的二取代或上述基团的三取代，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉分别为H或C₁-C₈的烃基；X选自O或S。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，所述R₁选自H、C₁-C₄的烷基、F、CI、CF₃、OCF₃、CN、R₂O、NHSO₂R₃、NR₄R₅、CONR₆R₇、COOR₈、R₉CO及上述基团的二取代或上述基团的三取代，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉分别为H或C₁-C₄的烃基；