[发明专利]三磷酸腺苷二钠的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及三磷酸腺苷二钠的制备工艺。

背景技术

三磷酸腺苷二钠，化学名：腺嘌呤核苷－5’－三磷酸酯二钠盐三水合物，分子式：C₁₀H₁₄N₅Na₂O₁₃P₃·3H₂O，分子量：605.19，是核苷酸衍生物，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢。当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺苷即分解成二磷酸腺苷及磷酸基，同时释放出能量。三磷酸腺苷二钠能够穿透血-脑脊液屏障，能提高神经细胞膜性结构的稳定性和重建能力、促进神经突起的再生长。三磷酸腺苷二钠是辅酶类药物，临床用于因组织损伤、细胞酶活力下降所致的各种疾病。如心力衰竭，心肌炎、心肌梗塞、脑动脉硬化、冠状动脉硬化、进行性肌萎缩、脑出血后遗症、急慢性肝炎、肝硬化和听力障碍等，还用于进行性肌萎缩、脑溢血后遗症、心功能不全、心肌疾病及肝炎等治疗。

中国专利CN200710019776.8，公开了一种三鱗酸腺苷二钠的生产方法，包括下列步骤：(1)先加自来水于反应锅中，同时开动搅拌，用夹套加热至43-45℃,然后投放蔗糖、葡萄糖、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾，使其溶解，停止加热，用循环水降温，当温度降至40-42℃以下时，投放速冻酵母泥，并用夹套加热缓慢升温；(2)用二倍于硫酸镁体积的自来水溶解硫酸镁，另外用水：腺苷液＝12：1的比例先将自来水加热至80℃，将腺苷溶解；(3)当反应锅内温度至25±1℃时，依次投放硫酸镁、腺苷液,并将反应料液加热至38-40℃，停止加热，保温2h，此时开始取样测定腺苷的转达化率，当反应达到三磷酸腺苷二钠一条带时，反应结束；(4)灭活、调酸碱，反应结束立即放掉夹套中热水，一边通冷却水降温，一边投放冰于反应锅中，降温至6-8℃时停止加冰，用磷酸调节pH3.0-4.0，静置1小时后，再调节pH6.5-7.5，再静置30分钟后开始压榨，当反应液压榨结束后，再用纯化水顶洗滤饼，30分钟后，取水顶液检测，当三磷酸腺苷二钠浓度≤0.1％时即停止水顶，然后将水顶液与压榨液混匀，检验三磷酸腺苷二钠浓度0.5-1％、透光度≥90％方为合格，将混合液送分离工段处理；(5)树脂分离：上样：将上述混合液加纯净水稀释至0.3-0.5％上树脂柱，上样8小时后每2小时检测流出液中ATP浓度，当上样流出液中ATP≥0.1％时停止上样，改水顶，2小时后再进行上样，直到上样结束；水洗杂质：上样结束，用纯化水正进洗涤至流出液A₂₅₇≤0.5；然后反进水洗至树脂上层无混浊机械杂质且流出液A₂₅₇≤0.5结束；稀盐洗杂质：水洗结束，用0.05％稀氯化钠溶液反进流洗，每2小时取样，测流出液中ATP浓度，当流出液中ATP浓度≥0.1％时，反进流洗杂质结束，改正进，每2小时取样，测流出液中ATP浓度，若浓度≥0.5％时，开始洗脱；洗脱：当液位降至树脂上沿20cm处时，用2％浓盐液进行洗脱，收集洗脱液，结束后送至脱色；(6)脱色：洗脱液先用二十万分子量的中空纤维超滤膜进行第一次超滤去蛋白，再添加活性炭，搅拌30分钟以上后静置30分钟，然后将脱色液送至精密过滤器超滤除热原；(7)超滤、结晶：超滤：将脱色液再用纳膜式超滤器进行第二次超滤除热原，再送去:结晶；结晶：超滤液先用3N盐酸调节pH至5.0,然后用夹套热水升温至30-32℃，同时开始搅拌，温度达到32℃，开始加入95％乙醇，并保持温度30-32℃，当锅内出现白色混独时，停止加乙醇，继续搅拌半小时，然后开夹套冷却，将料液冷却至室温；离心结晶液，湿品先用乙醇淋洗，再用无水乙醇浸泡，最后离心30分钟甩干，将湿品放入湿品存入室中，母液送蒸馏回收岗位进行回收；将湿品均匀地铺入盘中，放入烘箱内，真空干燥温度控制在38-42℃，16小时后取出将其捣碎，而后每5小时翻料1次，待湿品烘至40小时后，取样品送分析室测快速失重，当快速失重<5％，即可出料；将干品放入干品存放室中保存，得产品。

现有技术中，例如ATP等药品一般是按照国家食品要监督管理局或者药典等指导文件建议的工艺步骤进行生产，如果药品生产企业对已经拿到批文的产品变更生产工艺，需要重新报批，会增加人力物力成本。因此，既然有指导文件的建议，药品生产厂家一般不会随意变更生产工艺。但是随着时代的发展，技术的进步，以及环保节能的要求，对现有技术的改进也在不断进行当中，每一次改进都是对现有技术的不断完善，相应的也是在节约成本。

发明内容