[发明专利]一种小儿用头孢呋辛钠化合物实体及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种小儿用头孢呋辛钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。

背景技术

头孢呋辛别名是头孢呋肟，原研商品名：西力欣，钦纳特锭。本品为第二代注射用头孢菌素。对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶稳定，抗阴性杆菌的作用比第一代强。

对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶相当稳定。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属耐药，其他阳性球菌(包括厌氧球菌)对本品均敏感。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较头孢唑林为差，1-2mg/L可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性，大肠埃希菌、奇异变形杆菌等可对本品敏感；吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸菌属和不动杆菌属对本品的敏感性差，沙雷菌属大多耐药，铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌对本品耐药。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。静脉注射本品1g后的血药峰浓度(Cmax)为144mg/L；肌内注射0.75g后的血药峰浓度(Cmax)为27mg/L，于给药后45分钟达到；静脉注射和肌内注射相同剂量后的曲线下面积(AUC)相似。本品在各种体液、组织液中分布良好，能进入炎性脑脊液，细菌性脑膜炎患者每8小时静脉滴注3g或65～75mg/kg，脑脊液中浓度可达0.1～22.8mg/L。每8小时肌内注射0.75g后痰液中的药物浓度为0.1～7.8mg/L；注射后2.5小时胆汁中药物浓度为1.5～15mg/L。

中国专利200910118718.X中将头孢呋辛酸用适量的丙酮和水溶解，经过活性炭吸附脱色后与乳酸钠等弱碱液反应后，滴加丙酮结晶。专利200910162867.6直接用碳酸氢钠碱液将头孢呋辛酸溶解，再经过活性炭吸附脱色，然后采用无水乙醇和丙酮混合溶媒溶析结晶得到头孢呋辛钠。

然而制备的头孢呋辛钠仍表现稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现在外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是原料头孢呋辛酸中的无法通过结晶去除的部分杂质影响。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢呋辛钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明目的是提供一种新型的头孢呋辛钠制备方法，该头孢呋辛钠具有纯度高，稳定性好等优点。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种小儿用头孢呋辛钠化合物实体，该头孢呋辛钠化合物实体的结构如式(Ⅰ)所示，

(Ⅰ)。

头孢呋辛钠化合物通过以下步骤制备得到：

(1)将头孢呋辛粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，5℃下滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到头孢呋辛酸成品；

(4)在结晶器中加入丙酮、水和头孢呋辛酸，搅拌至溶解，搅拌中滴加醋酸钠乙醇溶液；继续搅拌，养晶，抽滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢呋辛钠成品。

优选地，步骤(1)中，头孢呋辛溶液浓度不超过0.3g/ml。

优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

优选地，步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

优选地，步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。

本发明还提供一种包含上述小儿用头孢呋辛钠化合物实体的制剂，为粉针剂。

上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢呋辛钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；本发明提供的小儿用头孢呋辛化合物制备的注射用粉针剂具有澄清度好(无小白点现象)，稳定性好，杂质低等优点。

具体实施方式

下面进一步阐述本发明的具体实施方式：

实施例1