[发明专利]一种小儿用头孢西丁钠化合物实体及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种小儿用头孢西丁钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。

背景技术

头孢西丁钠，化学名称为：3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-(2-噻吩乙酰胺基)-5-硫-1-杂氮双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸钠盐，中文别名：美福仙。

头孢西丁钠属头霉素类抗生素。作用与第二代头孢菌素相似，故习惯列入第二代头孢菌素类中。头孢西丁对革兰氏阳性菌的抗菌性能弱，对革兰氏阴性菌作用强。对大肠杆菌、克雷白氏菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌等有抗菌作用。对厌氧菌亦有良好的作用。如消化球菌、消化链球菌、梭状芽胞杆菌、拟杆菌(包括脆弱拟杆菌)。绿脓杆菌、肠球菌和阴沟杆菌的多数菌株对本品不敏感。消除t1/2为O.7～1小时，约85％药物以原形于6小时内由尿排泄。临床应用于敏感的革兰氏阴性菌的厌氧菌所致的下呼吸道、泌尿生殖系统、腹腔、骨和关节、皮肤和软组织等部位感染，也可用于败血症。本品与多数头孢菌素均有拮抗作用，配伍使用可致抗菌作用减弱。

现有技术多采用以下方法制备头孢西丁钠：将头孢西丁酸溶于有机溶剂，加入成盐剂的有机溶剂，然后加入溶析剂结晶得到。文献“头孢西丁钠结晶工艺改进”(魏青杰，广州化工，2011)通过对成盐剂和有机溶媒的筛选，对头孢西丁钠的结晶工艺进行优化，得到了晶型好、质量高、成本低的头孢西丁钠产品，收率大于95％。

申请人在实际生产中发现，上述工艺虽然经过改进的新工艺采用三水醋酸钠成盐剂，丙酮、甲醇作溶剂，所制备的头孢西丁钠在质量和稳定性、晶型以及产品粒度等各方面较原工艺均有明显优势，操作简单，成本低廉，更适合工业化生产，但是，不能有效解决头孢西丁钠脂溶性有关物质的问题，杂质指标还是偏高，加大了临床使用的安全性。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质和聚合物引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质和聚合物含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢西丁钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明采用以下技术方案：

一种小儿用头孢西丁钠化合物实体，该头孢西丁钠化合物实体的结构如式(Ⅰ)所示，

头孢西丁钠化合物通过以下步骤制备得到：

(1)将头孢西丁钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，0-5℃下，缓慢滴加丙酮，慢速搅拌，养晶1小时，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。

优选地，步骤(1)中，头孢西丁钠溶液浓度不超过0.3g/ml。

优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

优选地，步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

优选地，步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。

本发明还提供一种包含上述小儿用头孢西丁钠化合物实体的制剂，为无菌粉针剂。

上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢西丁钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的头孢西丁钠相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。

具体实施方式

下面进一步阐述本发明的具体实施方式：

实施例1

(1)称取头孢西丁钠粗品100g，加水1000ml，升温至30～40℃搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0-5℃下，约1小时滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。最大单杂0.13％，总杂0.33％。

实施例2

(1)称取头孢西丁钠粗品100g，加水1000ml，升温至30～40℃搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；