[发明专利]一种(S)-1;1;1-三氟异丙醇的制备方法

说明书

本发明涉及一种(S)‑1,1,1‑三氟异丙醇的制备方法，底物三氟丙酮在有机溶剂、酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖及辅酶的存在下，在pH为6.5~7.5的水相缓冲液中，在15℃~25℃下反应20~25h，反应结束后利用含氟试剂进行萃取获得产品；其中，含氟试剂为HFE‑7600和/或F‑626，有机溶剂为选自乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正己烷中的一种或多种，在起始反应体系中，底物的浓度为15~25g/L，酮还原酶的投料质量占底物质量的5%~10%，葡萄糖脱氢酶的投料质量占底物质量的2%~5%。本发明具有底物浓度高、产物光学纯度高、酶用量低、反应时间短、产物收率高的优点，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于生物制药和生物化工技术领域，具体涉及一种(S)-1,1,1-三氟异丙醇的制备方法。

背景技术

含氟手性醇在医药、农药和液晶等领域有着广泛的应用。其中，(S)-1,1,1-三氟异丙醇可以作为合成多种药物活性成分和农药的手性砌块，具有重要的应用价值。合成该手性醇的方法中，由于拆分方法难以大规模工业化应用(J.Chem.Soc.1967,2332-2333)，由化合物1,1,1-三氟丙酮制备得到(S)-1,1,1-三氟异丙醇的生物转化方法由于其路线原子经济性高的特性，是目前最优的合成方法(图1)。

在已公开的信息中，化学法通常利用过渡态金属催化剂催化该反应(图2)，存在着环境不友好性和污染问题，且产物的ee值较低(低于或等于97％，例如EP 2399895 A2)。相对的，生物法能够达到98％以上的产物光学纯度，因此是较优的制备方法。生物法中整细胞催化法和游离酶催化法均可以利用酮还原酶催化1,1,1-三氟丙酮制备(S)-1,1,1-三氟异丙醇。整细胞催化法中(图3)，中国专利CN101305098公开了利用重组大肠杆菌得到的不同来源的重组酮还原酶，制备得到了(S)-1,1,1-三氟异丙醇，其特点是：1，底物浓度低(约10g/L)；2，催化剂用量高(是底物质量的3倍)；3，产物对映选择性未知。美国专利US2007009999公布了一种利用酿酒酵母制备(S)-1,1,1-三氟异丙醇的方法，其特点是：1，催化剂用量为底物质量的10倍；2，反应需要6天才能完成；3，产物ee较高，为99％。

游离酶法中(图4)，中国专利CN101305098公开了利用重组大肠杆菌得到的来源于红平红球菌的重组酮还原酶，其特点是：1，底物浓度低(约1g/L)；2，催化剂用量高(是底物质量的100倍)；3，产物光学纯度大于99％；4，需要额外添加等底物浓度的昂贵的还原型辅酶(市场价格约为3-5万元人民币/公斤)。文献Tetrahedron Letters 47(2006)4803–4806报道利用来自红球菌属(Rhodococcus sp.)的游离醇脱氢酶(ADH)催化该反应，但该反应产物最高ee只有93％，缺乏实用价值。

综上所述，尚无生物催化剂能够在适宜的工艺条件下，以明显低于底物数量的催化剂投量生产光学纯度较高的(S)-1,1,1-三氟异丙醇的技术公开，且除美国专利US2007009999公开了一种利用三次蒸馏法获得产品的分离方法外，其他生物方法都无法将与水形成共沸物的产物从水相反应体系中分离出来。三次蒸馏法能耗高，且产物收率只有85％，产物中仍含有5.2％的水分，因此并非理想的产物分离方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种产物光学纯度高的(S)-1,1,1-三氟异丙醇的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：