[发明专利]一种天门冬酰胺酶环糊精脂质体及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域。本发明涉及天门冬酰胺酶环糊精脂质体及其制备方法。本发明制备得到天门冬酰胺酶环糊精脂质体可以增加天门冬酰胺酶的稳定性，提高天门冬酰胺酶抗蛋白酶水解的能力，提高生物利用度。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及天门冬酰胺酶环糊精脂质体及其制备方法。

背景技术

淋巴系统恶性肿瘤是最常见的儿童恶性肿瘤，天门冬酰胺酶作为治疗淋巴系统肿瘤的有效抗癌药，自其临床应用以来，儿童淋巴系统恶性肿瘤的无病生存率及缓解率都有了很大程度的提高。但是天门冬酰胺酶稳定性差、易被酶降解、半衰期短等缺点，限制了该药在临床上的广泛应用。环糊精具有略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，外缘亲水而内腔疏水，它能够提供一个疏水的结合部位，作为主体包络各种适当的客体，是一种很好的药物载体材料，既可以增强药物的稳定性，又可以改善药物吸收，延长药物作用时间。脂质体是指将药物包封在类脂质双分子层内而形成的微型囊泡，它具有增强药物稳定性、延长药物作用时间及提高药物生物利用度等优点。环糊精脂质体是近年来才发展的新型脂质体，能给予药物双重保护作用，从而提高药物稳定性，减少药物泄漏，除此以外环糊精脂质体还可以改善药物的体内行为，提高药物生物利用度。

经查询专利及文献，目前尚无环糊精脂质体载带酶类和基因类药物的任何研究报道，当然，目前也尚无天门冬酰胺酶环糊精脂质体的任何研究报道。本发明制备得到的天门冬酰胺酶环糊精脂质体可以增强天门冬酰胺酶的稳定性，提高天门冬酰胺酶抗蛋白酶水解的能力，达到长期作用的效果，并且可以提高生物利用度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供天门冬酰胺酶环糊精脂质体及其制备方法。天门冬酰胺酶环糊精脂质体克服了天门冬酰胺酶稳定性差、易被酶降解、生物利用度低等缺点，可保持较长时间的血药浓度，具有缓释作用，可以减少给药次数，提高患者的顺应性，降低毒副作用。本发明提供的天门冬酰胺酶环糊精脂质体制备工艺简单，成本较低，易于控制，易于工业化生产。本研究为天门冬酰胺酶提供了可供选择的新型载体，具有明显的实用意义，社会和经济价值。

本发明提供的天门冬酰胺酶环糊精脂质体，其特征在：制剂中天门冬酰胺酶的含量为10-500U/mL，Tris缓冲液的pH为6.5-8.5、离子强度为25-150mM，制剂中其余组分重量百分比为：环糊精1-4份，磷脂2-10份，胆固醇1-6份。所述环糊精为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊、α-环糊精、γ-环糊精、δ-环糊精中的一种或多种。本发明提供的天门冬酰胺酶环糊精脂质体，制备步骤如下：(1)将处方量的环糊精溶于Tris缓冲液中，得环糊精溶液，将处方量的天门冬酰胺酶溶于Tris缓冲液中，得天门冬酰胺酶溶液，将环糊精溶液和天门冬酰胺酶溶液混合后超声振荡，搅拌1-3小时，过滤，即得天门冬酰胺酶环糊精溶液；(2)称取处方量的胆固醇、磷脂溶于二氯甲烷，待其充分溶解，旋转蒸发至形成均匀透明薄膜，取乙醚将薄膜溶解，然后加入天门冬酰胺酶环糊精溶液，再超声直至形成带乳光的均匀分散体系，旋转蒸发至形成白色均匀混悬液，即得。