[发明专利]N-甲基环五肽化合物及其合成方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类环五肽化合物，特别涉及一类具有抗肿瘤活性的含有稠环芳基丙氨酸的N-甲基环五肽化合物及其合成制备方法与应用。

背景技术

环肽是一类结构比较特殊的肽类化合物，这些化合物大多具有良好的生理和药理活性，其中抗肿瘤活性尤为突出，其中N-甲基化环肽广泛存在于天然产物中，环肽的N-甲基化能极大地改善分子结构，其表现出良好的生物活性。随着氨基酸排列顺序的不同，环肽的结构不同，性质和活性也不相同。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-甲基环五肽化合物，该N-甲基环五肽具有良好的抗肿瘤活性，尤其是对抗胃癌细胞、抗宫颈癌细胞、抗肾透明癌细胞或抗胰腺癌细胞具有较高的活性，N-甲基环五肽具有较高的稳定性，有较长的半衰期。

本发明的又一目的是提供N-甲基环五肽的合成制备方法，其具有合成步骤较少，产物产率较高，成本较低的优点。

为解决上述技术问题，本发明提供一种通式(Ⅰ)的N-甲基环五肽化合物：

其中：

Ar为稠环芳基或取代稠环芳基；

R1～R4各自为独立的异丙基、异丁基、甲基；

R`1～R`5各自为独立氢、甲基。

其中，所述稠环芳基包括萘基、取代萘基、喹啉基或取代喹啉基；

所述取代稠环芳基中的取代基包括卤素、甲氧基。

其中，所述N-甲基环五肽化合物由五个L-氨基酸组成。

其中，所述五个L-氨基酸彼此之间以肽键连接成环状结构，所述五个L-氨基酸选自N-甲基氨基酸、萘丙氨酸或取代萘丙氨酸或稠环芳基丙氨基酸、脂肪基氨基酸；且五个L-氨基酸相互独立，并非完全相同，按随机顺序排列。

其中，所述五个L-氨基酸中，

一个L-氨基酸为N-甲基氨基酸；

一个L-氨基酸为稠环芳基丙氨基酸或取代稠环芳基丙氨基酸；

另外三个L-氨基酸为脂肪基氨基酸或环状氨基酸。

其中，所述脂肪基氨基酸为L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸或L-丙氨酸。

其中，所述N-甲基氨基酸为N-甲基化氨基酸。

该N-甲基环五肽化合物为具有化学式LX-1、LX-2、LX-3、LX-4、LX-5、LX-6、LX-7、LX-8、LX-9、LX-10、LX-11或LX-12中的一种

所述LX-3，即亮-N-甲基-亮-缬-亮-2-萘丙氨酸环五肽在制备通过caspase-3酶使黑色素肿瘤细胞、胃癌细胞、抗宫颈癌细胞、抗肾透明癌细胞或抗胰腺癌细胞凋亡的抗癌的药物中的应用。

本发明提供一种合成N-甲基环五肽化合物的方法，其包括以下步骤：

步骤一：三肽片段的合成，化学反应式如下：

步骤二：二肽片段的合成，化学反应式如下：

步骤三：五肽的合成和环合反应，化学反应式如下：

其中：

Ar为稠环芳基或取代稠环芳基；

R1～R4各自为独立的异丙基、异丁基、甲基；

R`1～R`5各自为独立氢、甲基。

其中，所述LX-1为亮-亮-缬-N-甲基亮-2-萘丙环五肽，其合成步骤如下：

步骤A:合成N-甲基-亮-2-萘丙氨酸甲酯二肽；

A1:将一定量2-萘丙氨酸甲酯、Boc-N-甲基-亮氨酸HATU、DIPEA、DCM和N,N-二甲基甲酰胺加入到配有氯化钙的容器中，室温搅拌过夜；

A2:步骤A1中得到溶液减压浓缩，并通过乙酸乙酯萃取，合并有机相；

A3:将上述有机相依次用水、K₂CO₃溶液、HCl溶液、饱和NaCl溶液各洗数次后，浓缩，纯化得到无色粘稠液体；

A4:将所述无色粘稠液体溶解于二氯甲烷和三氟乙酸溶液中，搅拌5-8小时，然后减压除去二氯甲烷和三氟乙酸，得到N-甲基-亮-2-萘丙氨酸甲酯粗产品；

步骤B:合成Boc-亮-亮-缬三肽；

B1:在干燥容器中，加入缬氨酸甲酯、Boc-亮氨酸、HBTU、DIPEA、DCM和DMF，室温搅拌过夜；

B2:将步骤B1中得到的溶液，减压浓缩，并通过乙酸乙酯萃取数，合并有机相；