[发明专利]左西孟旦的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及制备左西孟旦的新工艺。

背景技术

左西孟旦（Levosimendan）即化合物3化学名为（R）-2-{[4-（1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基）苯基]亚肼基}丙二腈，是由法国Orion phama公司开发研制的钙增敏剂。2000年10月在瑞典首次上市，美国FDA批准其于2001年开始进行Ⅲ期临床研究，2005年在美国上市，2010年在我国注册上市，目前已在欧美30多个国家广泛使用。化合物3作为钙增敏剂，通过不同于传统的正性肌力药物的作用机制改善心功能，其在增强心肌收缩力的同时不增加细胞内钙浓度、心率和心肌氧耗，并使血管扩张，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。化合物3的安全性及临床耐受性较好，临床效果肯定，被列入欧洲心脏学会（ESC）急性心力衰竭诊断与治疗指南，并被推荐为Ⅱa类建议、B类证据推荐使用药物。随着我国逐渐进入老龄化社会，老年人心力衰竭的发病率明显升高，心力衰竭已成为老年人患病和死亡的主要原因之一。化合物3作为新一代强心药，市场前景看好。

2010年Lisheng Wang等人在《Synthesis and anti-congestive heart failure activity of novel levosimendan analogues》中描述了合成左西孟旦类似物的一条合成路线，该路线步骤多，周期长，总收率低，溶剂用量大，污染重，且溴化时对设备腐蚀性强等缺点，其合成路线如下：

Austel等人在《Pyridazinone Substituted Benzinmi Dazoles》报道，以氯苯为起始料，经酰化反应、溴代、烃化、水解、脱羧、氨化、环合等反应得化合物3。该合成路线较长，且存在氨化反应需要使用高压釜，反应条件比较苛刻。其合成路线如下：

  

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备左西孟旦的简单工艺，以解决上述现有制备方法中的不足之处。制备路线如下：

上述反应的具体步骤如下：

（1）在路易斯酸的催化下，氯丙酰氯与乙酰苯胺在10-60℃，反应得到化合物1。

（2）用活泼金属如金属钠或金属钾和醇类试剂如甲醇或乙醇或异丙醇反应，滴加丙二酸二乙酯，制备[CH(COOEt)₂]^-M⁺,然后与化合物1在-10-20℃下搅拌反应1-8h。加入5%-20%的氢氧化钠溶液，加热回流1-10h，再加硫酸酸化，回流1-8h。用氢氧化钠溶液调节至pH=7，与40%-85%的水合肼在40-120℃反应，得化合物2。

（3）将化合物2、一定量的浓盐酸、蒸馏水分别加入到四颈玻璃反应瓶中，搅拌溶解，滴加亚硝酸钠和丙二腈水溶液，慢慢升至室温，继续搅拌反应。抽滤，滤液用饱和乙酸钠水溶液中和，析出固体，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤3次，干燥后，用丙酮和异丙醇的混合溶剂进行重结晶，真空干燥后，得到黄色粉末状结晶固体化合物3左西孟旦。

所述的化合物1为N-[4-(2-氯丙酰氯)苯基]乙酰胺：

化合物2为6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮：

化合物3为左西孟旦：