[发明专利]一种多索茶碱注射液

权利要求书

1.一种多索茶碱注射液，其特征在于，制备所述多索茶碱注射液所用的多索茶碱按如下合成路线发生如下反应：

在甲醇中醋酸乙烯酯(II)与溴素发生加成反应、并同时醇解，生成溴乙醛缩二甲醇(III)；溴乙醛缩二甲醇(III)经二氯甲烷萃取后，直接在对甲苯磺酸催化下，与乙二醇发生缩醛交换，生成新的缩醛，即溴甲基二氧五环(IV)，该过程先通过分馏，逐渐除去低沸点的溶剂及新产生的甲醇，以便促进反应的顺利进行，再经减压蒸馏收集溴甲基二氧五环(IV)；以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂、在无水碳酸钾作用下，茶碱(V)与溴甲基二氧五环(IV)顺利发生取代反应，即可生成多索茶碱(I)；最后经乙醇重结晶，即可获得药用要求的合格产品。

2.如权利要求1所述多索茶碱注射液的有关物质，其特征在于，所述有关物质包括杂质A”、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质A、杂质G、茶碱。

3.如权利要求2所述的有关物质的合成方法，其特征在于，所述杂质A”按如下合成路线发生如下反应：

取多索茶碱30.0g(112.6mmol)，加入20％氢氧化钠水溶液60mL，缓慢加热至80℃、在持续保温反应3小时，HPLC监控反应结束；加入无水乙醇200mL，冰水浴冷却下以盐酸调pH＝8，析出大量固体，过滤；滤液减压浓缩，所得粗品经乙酸乙酯柱层析(或乙酸乙酯重结晶)，得杂质A”。

4.如权利要求2所述的有关物质的合成方法，其特征在于，所述杂质B按如下合成路线发生如下反应：

取多索茶碱10.0g(37.5mmol)，加入35mL水后加热溶解，再加入2M盐酸约6mL，调pH值为1，反应回流8h，TLC监测无原料剩余，浓缩剩约10mL溶剂，加入20mL四氢呋喃分散，抽滤得白色固体，用少量四氢呋喃淋洗得杂质B。

5.如权利要求2所述的有关物质的合成方法，其特征在于，所述杂质C按如下合成路线发生如下反应：

将7H-茶碱9.0g(50.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺80mL，然后将溴乙醛缩二甲醇7.3mL(60mmol)和粉末状无水碳酸钾20.7g(150mmol)依次加入混合液中，缓慢升至120℃，持续搅拌反应5h，TLC监测几乎无原料剩余；冷却，抽滤去除无机盐，滤液减压浓缩DMF，向其中加入无水甲醇30mL，室温搅拌0.5h，析出乳白色固体；滤出固体用甲醇重结晶，得杂质C。

6.如权利要求2所述的有关物质的合成方法，其特征在于，所述杂质D按如下合成路线发生如下反应：

取7H-茶碱9.0g(50.0mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺80mL，搅拌状态下依次加入溴乙醛缩二乙醇9.0mL(60mmol)，粉末状无水碳酸钾20.7g(150mmol)，逐渐升温至120℃，反应5h，TLC监测无原料剩余，冷却后抽滤，滤液减压蒸出DMF，向浓缩后的反应液中加入无水乙醇30mL，室温搅拌0.5h，析出乳白色固体，抽滤后用甲醇重结晶得杂质D。

7.如权利要求2所述的有关物质的合成方法，其特征在于，所述杂质E的合成方法为：

取7H-茶碱4.0g(22.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺30mL，搅拌状态下依次加入无水碳酸钾6.2g(44.8mmol)，溴乙酸甲酯2.8mL(30.0mmol)，逐渐升温至30℃，反应3h，TLC监测无原料剩余，抽滤除去无机盐，向滤液中加入水50mL，用乙酸乙酯萃取(30mL×4)，合并有机层，蒸馏水洗有机层3次，干燥，浓缩得白色固体3.0g；白色固体溶于40mL甲醇，加入氢氧化钠水溶液(1.9g/10mL)，45℃下反应1h，冰水浴下用盐酸甲醇调节pH至3-4，析出大量白色固体，搅拌0.5h，抽滤，干燥得杂质E。

8.如权利要求2所述的有关物质的合成方法，其特征在于，所述杂质A按如下合成路线发生如下反应：

取有关物质B 4.0g(18.0mmol)，加入30mL甲醇，冰水浴下缓慢加入硼氢化钠1.1g(29.0mmol)，加料完毕，逐渐升至室温反应2h，TLC监测无原料剩余，冰水浴下用2M盐酸调节pH为3-4，再用饱和碳酸钠溶液调节pH至8-9，减压蒸除甲醇，用水-乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩得乳白色固体，乙醇重结晶，得杂质A。

9.如权利要求2所述的有关物质的合成方法，其特征在于，所述杂质G按如下合成路线发生如下反应：

取7H-茶碱4.0g(22.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺30mL，搅拌状态下依次加入无水碳酸钾6.2g(44.8mmol)，再加入溴乙酸乙酯2.8mL(30.0mmol)，逐渐升温至50℃，反应4h，TLC监测无原料剩余，抽滤除去无机盐，向滤液中加入水50mL，用乙酸乙酯萃取(30mL×4)，合并有机层，用蒸馏水洗有机层3次，干燥，浓缩得杂质G。