[发明专利]2位取代的四氢苯并噻吩并嘧啶酮类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药及有机合成技术领域，具体涉及一种2位取代的5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

近年来，杂环化合物由于其高效、低毒、安全的特点，受到越来越多的关注。其中，噻吩并嘧啶类衍生物具有良好的生物活性和药理活性，早在七十年代就备受人们的关注。据有关文献报道表明，此类化合物具有抗菌，抗癌、抗肿瘤，抗炎以及用于治疗帕金森氏综合征等活性。噻吩并嘧啶类衍生物因其具有广泛的生物活性而受到医药界的广泛青睐。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种2位取代的5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物及其制备方法与应用。所述的2位取代的5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物对LPS诱导的TNF-α释放和IL-6的释放有一定的抑制作用，均表现出良好的抗炎活性。

本发明提供一种2位取代的5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物，所述化合物结构如通式(I)所示：

其中，R代表烷烃、卤代烃、取代胺、取代芳烃或中的一种。

进一步地说，所述R₁代表连接在杂环上的一个或一个以上取代基，选自氨基、卤素或氢原子中的一种。

进一步地说，所述结构如通式(I)所示的衍生物为2位取代的5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮或是其药学上可接受的盐。

更进一步地说，所述结构如通式(I)所示的衍生物为N′-(4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)异烟肼，结构如式(II)所示：

本发明还提供一种一种2位取代的5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：以环己酮为原料与硫、氰乙酸乙酯环合反应制得2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

步骤2：以所述步骤1中制得的2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯为中间体经过稠合反应引入嘧啶环。

步骤3：在所述步骤2中引入的嘧啶环C2位上进行结构修饰，制得2位取代的5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物。

进一步地说，具体包括如下步骤：

步骤1：将环己酮1.96g，硫0.64g，氰乙酸乙酯2.26g，置于圆底烧瓶中，加溶剂乙醇4mL，将1.83g的二乙胺在30min内逐滴均匀加入到反应液中，然后在室温下继续反应3h，反应结束后放置冰箱中过夜；次日抽滤得滤饼，用4mL50％冰甲醇洗涤，即得2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

步骤2：取步骤1中制得的2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯1g和氯乙腈1mL，用15mL二氧六环溶解，置于反应瓶中，80℃反应10min后加入盐酸20mL，反应6h，待反应液冷却后倾入冰水中，加氨水到弱碱性，此时有大量固体析出，抽滤后用甲醇洗，烘干后用DMF重结晶，即得2-氯甲基-5,6,7,8-四氢苯并噻吩[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。

步骤3：取步骤2中制得的2-氯甲基-5,6,7,8-四氢苯并噻吩[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮1g和含有不同取代基的胺1：4投料，用15mL二氧六环溶解，置于反应瓶中，回流过夜，反应液旋干过柱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1，后逐级增加极性梯度洗脱，即得2位取代的5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物。

本发明还提供一种2位取代的5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物的应用，所述结构如通式(I)所示的衍生物具有抗炎活性，可做抗炎类药物或抗炎类药物组合物的有效成分，具有制备抗炎药物的用途。

本发明的有益效果在于：本发明所述的2位取代的5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物对LPS诱导的TNF-α释放和IL-6的释放有一定的抑制作用，均表现出良好的抗炎活性。

附图说明