[发明专利]坎地沙坦在制备甲基苯丙胺成瘾药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及坎地沙坦的一种新用途，具体涉及一种坎地沙坦在制备甲基苯丙胺成瘾药物中的应用。

背景技术

甲基苯丙胺(methamphetamine，METH)属于苯丙胺类中枢兴奋剂，具有中枢兴奋性、食欲抑制等多种药理、毒理作用，是联合国管制的精神活性药物。自21世纪以来，世界毒品生产和消费格局发生显著变化，滥用新型毒品正在成为一个增长迅速且日益严重的社会问题。尤其是以甲基苯丙胺(METH)为代表的苯丙胺类兴奋剂在国际上迅速泛滥,长期滥用可导致暴力,给社会治安带来严重的不良后果。在我国甲基苯丙胺的基础和临床研究尚处于起步阶段。METH对多巴胺能和非多巴胺能神经元均有毒性作用，长期应用可严重损害运动和认知功能。研究METH的神经毒性机制和相关的干预治疗方法，是当前急需解决的重大课题。

外周的肾素-血管紧张素系统是人体重要的体液调节系统，对心血管系统的正常发育和功能、电解质和体液平衡，以及血压调节具有重要的作用。肾素经肾静脉进入血液循环，启动链式反应，逐步生成血管紧张素I(AngI)和II(AngII)，并进一步产生AngIII，AngIV，以及Ang(1-7)等。

血管紧张素通过与细胞膜表面高度特异的血管紧张素受体(ATR1，ATR2，ATR3和ATR4)结合而发挥作用。除了在外周系统，中枢也存在一个相对独立的肾素-血管紧张素系统。血管紧张素原不仅是肾脏近球细胞分泌的一种酸性蛋白酶，也广泛存在于大脑的胶质细胞和部分神经元内。中枢AngII主要存在于神经元细胞体、轴突和神经末梢上，对中枢及外周起着多重调节作用，包括细胞生长、性行为、血管收缩、应激、压力感受反射、情感、以及记忆巩固等。

AngII是一个具有多效性的神经肽，是中枢血管紧张素系统的主要组成部分。中枢AngII主要通过与ATR1结合在中枢系统发挥调节内分泌、交感和应激系统的作用。中枢AngII主要受体亚型为ATR1和ATR2。ATR1在众多的脑区中也有分布，包括大脑皮层、中脑、后脑和下丘脑。ATR2在脑内的分布相对较少，主要在丘脑和下丘。因为AngII对中枢的多重调节作用，越来越多的研究将中枢AngII系统与神经退行性疾病以及心理障碍的发病机制联系起来。其中，尤以阿尔茨海默症和帕金森症的研究最为突出。比如，脑室内持续注射AngII可以增加大鼠大脑皮层β Amyloid和磷酸化Tau蛋白生成，而两者的产生被认为是阿尔茨海默症主要的发病机制。在阿尔茨海默症的APP/PS1转基因小鼠模型中，ATR1拮抗剂氯沙坦可以显著减少大脑皮层β Amyloid生成。临床研究也证明AngII受体拮抗剂在男性患者中延缓阿尔茨海默症病情发生和发展方面，均优于血管紧张素水解酶抑制剂和其它心血管药物。在帕金森患者死亡后的大脑切片中发现黑质和纹状体内的血管紧张素受体数目明显变化。在模拟帕金森症的不同动物模型上，ATR1拮抗剂ARB和坎地沙坦同样可以逆转多巴胺神经元的凋亡。虽然对中枢AngII系统在中枢性疾病的发病机制中扮演的角色尚不明确，但是中枢AngII系统已经和其它多个神经和精神疾病，包括神经性炎症、中风、双向人格障碍、癫痫等的发病机制存在相关性。

坎地沙坦是又名地沙坦酯C8中间体，中文别名2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，其分子式为：

坎地沙坦能阻断血管神经收缩和醛固酮的分泌从而起降压作用能阻止血管紧张素II介导的炎症及氧化应激效应。

坎地沙坦能竞争抑制经任何途径生成的Ang II与AT1受体结合，全面阻断Ang Ⅱ的有害作用，并可使AT2受体密度上调，代偿性增高的Ang Ⅱ经AT2受体介导发挥的有益作用显著增强。AT2受体主要存在于脑、肾上腺髓质、子宫和卵巢等，兴奋时可激活缓激B2受体和一氧化氮合酶，产NO，舒张血管，促进凋亡。

有实验证实，坎地沙坦对高盐SHRSP除了降血压外，可明显下调心、血管和肾脏NAD(P)H氧化酶的表达，降低外周血MNC硫代巴比妥酸反应物(TBARS)水平，证实了ARB除了具有降血压效应外，还具有明确的抗氧化作用。大脑是对氧化应激非常敏感的器官，活性氧等高活性分子具有多种不同的分子反应，引起蛋白质、脂质、DNA的氧化应激，通过一系列途径引起神经细胞死亡和神经退行性疾病，从而造成认知功能的损伤和学习记忆能力的下降。