[发明专利]5-氨基-2,4,6-三碘-N,N＇-双（2,3-二羟基丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-氨基-2,4,6-三碘-N,N＇-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。

背景技术

5-氨基-2,4,6-三碘-N,N＇-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺是合成非离子型造影剂的关键中间体。造影剂是放射操作中最常使用的药物之一，主要用于血管和体腔的显示，具有广泛的应用前景。

目前，5-氨基-2,4,6-三碘-N,N＇-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的合成方法主要概括有：以5-羟基异酞酸为原料，经过碘化、氨化、一次酰胺化、二次酰胺化制得；或者是以5-硝基间苯二酸为原料，与甲醇酯化，然后与1-氨基-2,3-丙二醇酰化，加氢还原制得。

近年来，我们公司致力于绿色生产合成技术的研究，目前生产的5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺作为碘海醇和碘克沙醇的关键中间体，是我们公司的关键产品之一。因此，设计一条绿色合成路线，以利用公司自身产品，不仅对我公司具有重要的意义，对整个行业均能带来无限商机。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种以5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料制备5-氨基-2,4,6-三碘-N,N＇-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的绿色合成路线。

本发明的技术方案：本发明所述的5-氨基-2,4,6-三碘-N,N＇-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，包括如下步骤：

(1)、取代反应：在反应容器中加入定量式(Ⅰ)所示的5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、1-氨基-2，3-丙二醇和式(Ⅱ)所示的碱性离子液体，并加入适量固体碱催化剂，于50～80℃温度下反应1～5小时；

(2)、水解、分离纯化反应：用适量甲苯萃取三次，再加入适量水在60～65℃温度下水解1～3小时后，放置冷却至室温，析出固体，用乙醇重结晶得到式(Ⅲ)所示目标产物，

式(Ⅱ)中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵各自为氢原子或碳原子数1～18的烷基；

所述固体碱催化剂为K₂O、MgO或Al₂O₃、Na₂O、CaO或Li₂O、CaO、Na₂O或ZnO、K₂O、Al₂O₃、MgO中的任意一组。其以K₂O、MgO为一组；Al₂O₃、Na₂O、CaO为一组；Li₂O、CaO、Na₂O为一组；ZnO、K₂O、Al₂O₃、MgO为一组，使用时任选一组即可。

以上反应的反应式如下：

进一步地，步骤(1)所述取代反应的反应温度优选为60～65℃，反应时间优选为3～5小时。

进一步地，所述碱性离子液体的质量用量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺质量用量的50％～80％。

进一步地，所述固体碱的质量用量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺质量用量的10％～30％。

进一步地，所述5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与1-氨基-2，3-丙二醇的用量摩尔比为1：(2～4)。

进一步地，所述5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与1-氨基-2，3-丙二醇的用量摩尔比为1：(2～2.5)。

我们利用公司自产的5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，在固体碱的催化作用下，与1-氨基-2，3-丙二醇取代和乙酰胺基的水解串联法反应技术制得。本发明方法中，碱性离子液体和固体碱可回收套用，生产成本低。再生使用的方法是在反应结束，将产物用甲苯萃取后，反应体系可继续使用。该技术在生产过程中环境污染小，生产成本低，操作简便，收率高，有利于工业化和安全生产，是一项绿色合成技术，该工艺技术目前尚未见文献报道。

具体实施方式

实施例1