[发明专利]以观音莲明碱为配体的稀土金属配合物及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及以观音莲明碱为配体的稀土金属配合物及其合成方法和用途。

背景技术

观音莲明碱(Lysicamine)属异喹啉类生物碱，在防己科金线吊乌龟、番荔枝科及睡莲科植物莲荷叶中都有提取出观音莲明碱成分。现代药理研究证明，观音莲明碱具有抗菌消炎及抗肿瘤的作用。从目前对观音莲明碱的研究情况看，主要包括两个方面：一方面为从不同科属(如北马兜铃根、酸枣仁、金线吊乌龟茎叶和凹叶厚朴等)的植物中对其进行定量提取和成分分析；另一方面，则是对其药理活性特别是抗肿瘤活性的研究，研究者已对观音莲明碱的药理作用进行了广泛的研究并取得较大进展，实验证明观音莲明碱具有显著的抗肿瘤、抗病毒、抑菌活性、抗真菌和抗细菌繁殖作用，近来的研究则更加针对于它的抗癌作用和抗HIV作用，已发现观音莲明碱对人类肝癌细胞HepG-2和肺癌细胞NCI-H460的生长具有显著的抑制作用，可以诱发癌细胞的凋亡，并对其作用机制进行了较为系统的探讨。

近年来随着生物无机化学的蓬勃发展无机药物研究成为热点研究领域，尤其以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的第一、二、三代铂类抗癌药物作为一线化疗药物的成功应用，真正标志着金属基药物研究与应用新时代的到来。其中，基于药用活性配体的药物无机化学研究在成为最受关注的研究热点之一。稀土元素对于我国具有重要战略价值和广泛应用前景，其中稀土在生物活性方面的应用独具特色，已被研究证明具有抗菌消炎、提高免疫力等功效；同时研究还表明许多蛋白质能够与稀土离子发生相互作用而引起生理活性的变化，如钙调蛋白(CaM)，是一种能够调节生物体内30多种酶的综合调节剂。目前以观音莲明碱为配体合成稀土金属配合物以及此类配合物的合成方法和药理活性研究，尚未有公开的研究成果和技术报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一系列新的以观音莲明碱为配体的稀土金属配合物，以及它们的合成方法和用途。

本发明以观音莲明碱为配体，与某些稀土阳离子进行合成，得到一系列抗肿瘤活性普遍高于观音莲明碱的稀土金属配合物。

观音莲明碱(Lysicamine)的分子式为C₁₈H₁₃NO₃，分子量为291.31g/mol，其化学结构式如下式所示(以下所述的LY为观音莲明碱配体简称)：

该分子结构中，观音莲明碱母环的7位杂环N原子与8位羰基O原子具有较强的螯合配位能力，可在配位反应中形成N、O双齿螯合的配位方式，即以观音莲明碱的7-N、8-O两个原子与中心稀土金属阳离子M螯合配位，形成五元环螯合体。基于稀土金属阳离子M的配位方式和配位数，配体LY可与M形成物质的量之比为2:1类型的配合物，相应的配位结构式如如下式所示：

其中，M表示某种选自元素周期表中的三价稀土阳离子。

上述结构式中，所述M优选为La^Ⅲ、Ce^Ⅲ、Pr^Ⅲ、Sm^Ⅲ或Eu^Ⅲ。

上述配合物的合成方法为：按化学计量比称取观音莲明碱配体和稀土金属盐，溶解于极性溶剂中，然后混合进行配位反应(加热或回流)，即得到目标产物。本发明所述的合成方法中，所述作为原料的观音莲明碱配体可按现有技术进行合成或从相应的药用植物中提取，具体可参考现有文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry，2004,12(2),439-446.给出文献名称)进行制备；所述观音莲明碱配体和稀土金属盐的物质的量之比通常为1～3：1，所述的稀土金属盐通常为稀土金属的硝酸盐(M(NO₃)₃·xH₂O)。

具体在合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。

当采用溶液法合成时，包括以下步骤：

1)按化学计量比称取稀土金属盐和观音莲明碱配体，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；

2)所得混合溶液于20℃至极性溶剂的沸点之间反应；

3)所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到相应的稀土金属配合物。